La tyrosine phosphatase SHP-2 : un nouveau régulateur des récepteurs de type Toll dans les cellules épithéliales intestinales

Abstract

SHP-2 est une protéine tyrosine phosphatase ubiquitaire, qui régularise plusieurs signalisations intracellulaires, comme les voies Ras/MAPK et Jak/STAT. Notre équipe a montré que les souris déficientes pour l’expression de Shp-2 dans l’épithélium intestinal (Shp-2CEI-KO) développent spontanément une colite. De même, notre laboratoire a rapporté que l’expression de SHP-2 est significativement réduite chez les patients souffrant de Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI), en comparaison des patients sains. La délétion concomitante Shp-2;MyD88CEI-KO retarde l’apparition de la colite par rapport aux souris Shp-2CEI-KO. MyD88 est l’un des adaptateurs des récepteurs de type Toll (TLR), impliqués dans la détection de la microflore intestinale, ce qui suggère que SHP-2 régule la signalisation des TLR dépendants de l’adaptateur MyD88 dans les Cellules Épithéliales Intestinales (CEI). Tout d’abord, nos résultats montrent que SHP-2 est rapidement activée après stimulation de 6 TLR distincts dans les CEI en culture, de manière Src-dépendante. Nos résultats démontrent aussi dans les CEI en culture que SHP-2 active les voies NF-κB et MAPK (ERK, JNK et p38) en aval de 5 TLR dépendants de l’adaptateur MyD88. En aval des TLR4 et TLR5 dans les CEI en culture, nous avons montré que SHP-2 active lesdites voies dépendamment de son activité phosphatase. De plus, l’activité transcriptionnelle de NF-κB est activée en aval du TLR5 par SHP-2, de façon phosphatase-dépendante, dans la lignée cellulaire IEC-6. En termes de mécanistique moléculaire, nous avons identifié que la kinase TAK1 est un effecteur modulé par SHP-2 en aval du TLR5 dans les cellules IEC-6. De manière très importante, nos investigations ont démontré que SHP-2 active le voies de signalisation NF-κB et MAPK (ERK, JNK et p38) en aval des récepteurs à l’Interleukine-1 (IL-1R) et au TNF-α (TNFR). Nous avons spéculé que SHP-2 régule l’ubiquitination d’ancrage de TAK1 de manière phosphatase-dépendante, dans les cellules IEC-6 en aval des TLR. Nos résultats montrent également que SHP-2 active la kinase c-Raf en aval des TLR3 et TLR9 dans la lignée cellulaire IEC-6. In vivo, nous avons montré que l’activation de la voie NF-κB dans le côlon des souris Shp-2CEI-KO se localise majoritairement dans le mésenchyme, probablement au niveau d’infiltrats immunitaires. L’activation de la voie NF-κB dans le côlon des souris Shp-2CEI-KO, qui présentent une dysbiose bactérienne, est non détectable dans le compartiment épithélial. Nos résultats sont étonnants, compte-tenu des fonctions inflammatoires de NF-κB. Néanmoins, la voie NF-κB protège contre la colite, en permettant la transcription de gènes antioxydants. Nous avons montré que l’inhibition de SHP-2 ou de la voie NF-κB dans les cellules IEC-6 diminue l’expression du cytochrome c antioxydant. En résumé, nos résultats démontrent que SHP-2 active les récepteurs TLR dépendants de l’adaptateur MyD88 dans les CEI, de façon phosphatase-dépendante.