Évaluation du métabolisme oxydatif du tissu adipeux brun par l’imagerie bimodale IRM-TEP

Abstract

Le tissu adipeux brun (TAB) est un tissu thermogénique qui joue un rôle important dans le maintien de la température corporelle et de la balance énergétique chez les rongeurs. Son rôle chez l’humain adulte a été étudié de manière approfondie au cours de la dernière décennie à l’aide de techniques d’imagerie non invasive. Les méthodes les plus communes étant la tomographie d’émission par positrons (TEP) avec le radiotraceur 18F-FDG et l’imagerie par résonance magnétique (IRM) avec des méthodes de séparation du gras et de l’eau. Ces méthodes fournissent des renseignements essentiels à propos de la captation de glucose et de la déplétion des triglycérides intracellulaires. Toutefois, des données supplémentaires concernant la thermogenèse sont requises pour bien comprendre le rôle du TAB dans l’homéostasie énergétique chez l’humain. Dans le TAB actif, le métabolisme oxydatif est lié à la production de chaleur via le découplage mitochondrial. Des mesures de température du tissu ou de métabolisme oxydatif peuvent donc être utilisées pour évaluer la thermogenèse. Parmi les outils disponibles, notre groupe se concentre sur la TEP au 11C-acetate pour évaluer l’oxydation. Un modèle mathématique (pharmacocinétique) approprié est requis pour déterminer précisément l’oxydation à partir du signal du 11C-acétate. Les deux principaux défis posés par ce radiotraceur sont : 1) l’acétate est un substrat pour la lipogenèse en plus de l’oxydation, et 2) les changements de signal causés par une augmentation du volume sanguin et par une augmentation de l’oxydation sont très similaires et difficiles à départager. Cette thèse présente un modèle pharmacocinétique de 11C-acétate spécifique du TAB (article 1), qui incorpore de l’information sur le volume sanguin dérivé de mesures additionnelles en TEP ou IRM (article 2), et l’applique à une étude multimodale, multi-traceurs chez l’humain (article 3). Au cours de cette dernière étude, une diète riche en fructose mène à une baisse de captation de glucose par le TAB sans atteinte du métabolisme oxydatif. Ces derniers résultats montrent que le métabolisme oxydatif du TAB ne peut pas être déduit uniquement à partir de la consommation de substrats énergétiques. Une mesure indépendante de l’activité mitochondriale est nécessaire. La méthode proposée avec le 11C acétate peut facilement être adoptée par d’autres centres d’imagerie qui étudient le TAB à l’aide de la TEP.

Abstract : Brown adipose tissue (BAT) is a thermogenic tissue that plays an important role in maintaining body heat and energy balance in rodents. Its purpose in adult humans has been extensively studied during the last decade using non-invasive imaging. The most common methods used have been positron emission tomography (PET) with the glucose radiotracer 18F-FDG and magnetic resonance (MR) with sequences for fat and water separation. These methods provide crucial information about glucose uptake or depletion of intracellular triglycerides. However, additional data on thermogenesis are required to fully understand the role of BAT in human energy homeostasis. In active BAT, oxidative metabolism is related to heat production via mitochondrial uncoupling. Therefore, measures of tissue temperature and oxidative metabolism may both be used to assess thermogenesis. Among the available tools, our group focuses on 11C-acetate PET to assess oxidation. 11C-acetate requires a careful mathematical (pharmacokinetic) modeling approach to derive accurate oxidation metrics. The two main challenges with this radiotracer are: 1) acetate is a substrate for lipogenesis in addition to oxidation, and 2) changes in the signal caused by increased blood volumes or increased oxidation are very similar and difficult to discriminate. This dissertation presents a BAT-specific pharmacokinetic model (article 1), incorporates PET or MR-derived blood volume information to improve this model (article 2), and applies it to a multimodal, multi-tracer human study (article 3). In this last study, a high fructose diet leads to a decrease in BAT glucose uptake without any effect on oxidative metabolism. These last results indicate that BAT oxidative metabolism cannot be inferred solely form energy substrate consumption. An independent measure of mitochondrial activity is required. The proposed method with 11C-acetate can easily be implemented by other imaging centers where PET is used to study BAT.