NTS2-selective analogs as an alternative treatment to chronic pain

Abstract

Abstract : Chronic pain is a major health problem affecting 20% of the world population. Consequently, this medical condition represents an enormous burden on the quality of life and mental health of affected patients, not to mention the astronomical cost to the economy and healthcare systems. Mild analgesics such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, acetaminophen or antidepressant drugs often have limited efficacy for moderate to severe pain. On the other hand, opioids remain among the strongest analgesics available, despite the serious physiological effects associated with opioid therapy such as respiratory depression and constipation. Moreover, long-term opioid therapy can lead to addiction and tolerance, further increasing the incidence of adverse effects. The aim of this project was to develop safer analgesics that are independent of the opioidergic system. The neurotensinergic system has emerged as an interesting candidate for this purpose. Indeed, neurotensin (NT) receptors NTS1 and NTS2 are highly expressed in regions involved in pain control and have demonstrated strong analgesic properties in vivo. Activation of NTS1 is also associated with other physiological effects, including modulation of body temperature, blood pressure, and cancer, which are not desired for the treatment of chronic pain. Thus, this master’s project focused on the development of neurotensin (NT) analogs selective for the NTS2 receptor, which is not associated with NTS1-mediated secondary effects. First, a series of peptide analogs was synthesized with different modifications to NT(8-13) peptide to improve its pharmacological properties as well as selectivity for NTS2. Next, plasma stability and affinity for NT receptors were assessed in vitro for each analog. Analogs with the most interesting pharmacological profile were tested for analgesic potential using different animal pain models such as model of acute thermal pain, tonic inflammatory pain, chronic inflammatory pain, and chronic neuropathic pain. Changes in body temperature and blood pressure were monitored to verify if these analogs are associated with NTS1-mediated effects. Finally, because there is a well-established sex difference in pain symptoms and analgesic response, the candidate which demonstrated the best results in vivo was tested for analgesic efficacy in females with chronic pain to assess whether a gender difference exists with this NT(8-13) analog.

La douleur chronique représente un problème majeur mondial qui affecte 20% de la population. Par conséquent, cette condition médicale représente un énorme fardeau pour la qualité de vie et la santé mentale des patients, tout en ayant un impact financier important sur l’économie et les systèmes de la santé. Les analgésiques faibles tels que les antiinflammatoires non stéroïdiens, l’acétaminophène ou les antidépresseurs offrent souvent une efficacité limitée pour les douleurs modérées à sévères. En revanche, les opioïdes demeurent parmi les analgésiques les plus puissants disponibles, malgré des effets indésirables sévères qui leurs sont associés tels que la dépression respiratoire et la constipation. De plus, les traitements opioïdergiques à long terme peuvent entraîner le développement d’abus, de dépendance et de tolérance. Le but de ce projet est de développer des analgésiques plus sécuritaires et indépendants du système opioïdergique. À cette fin, le système neurotensinergique représente une cible intéressante puisque l’administration de la neurotensine (NT) et d’analogues NT continue d’inhiber les sensations douloureuses en présence d’antagonistes opioïdergiques, comme la naloxone. Parallèlement, les récepteurs de la NT NTS1 et NTS2 sont fortement exprimés dans les régions impliquées dans le contrôle de la douleur et ont démontré de puissantes propriétés analgésiques. L'activation de NTS1 est également associée à d'autres effets physiologiques, notamment la modulation de la température corporelle, la pression artérielle et l'appétit, lesquels ne sont pas souhaités pour le traitement de la douleur chronique. Ainsi, ce projet de maitrise s'est concentré sur le développement d'analogues neurotensinergiques sélectifs pour le récepteur NTS2, ce dernier n’étant pas associé aux effets secondaires médiés par NTS1. En premier lieu, une série d'analogues peptidiques a été synthétisée avec différentes modifications apportées à la NT(8- 13) afin d’améliorer ses propriétés pharmacologiques et la sélectivité pour NTS2. Ensuite, la stabilité plasmatique et l'affinité pour les récepteurs de la NT ont été évaluées in vitro. Les analogues présentant le profil pharmacologique le plus intéressant ont ensuite été évalués pour leur potentiel analgésique dans différents modèles précliniques de douleur, tels que la douleur thermique aiguë, inflammatoire tonique, inflammatoire chronique et neuropathique chronique. La température corporelle et la pression sanguine ont également été évaluées afin de vérifier si ces analogues sont associés aux effets médiés par NTS1. Enfin, étant donné qu'un dimorphisme sexuel existe au niveau des symptômes de la douleur et de la réponse analgésique, le candidat ayant démontré les résultats les plus intéressants in vivo a également été évalué pour ses capacités analgésiques chez les femelles en douleur chronique.