Évaluation d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée pour le cancer de la prostate

Abstract

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes au Canada. Les thérapies qui existent de nos jours sont très peu efficaces et sont souvent sujettes à des résistances thérapeutiques qui ont un impact négatif sur le pronostic du patient. Les thérapies prescrites aux patients vont être dépendantes du stade de la maladie. En effet, ce cancer est caractérisé par une phase dite androgène-dépendante où des anti-androgènes sont prescrits puis dès qu’une résistance s’installe ce sont des chimiothérapies agressives qui sont prescrites aux patients. Ces chimiothérapies agressives vont également engendrer une résistance thérapeutique et par leur agressivité ne pas pouvoir être prescrites à long terme aux patients. Seule la survie globale du patient va être augmentée. Une des lacunes dans le cancer de la prostate est donc le manque de traitements efficaces. L’identification d’une nouvelle cible thérapeutique, la PACE4 et notamment de l’isoforme oncogénique PACE4- altCT impliquée dans le développement, la progression et la prolifération tumorale, a ainsi permis de développer des inhibiteurs peptidomimétiques et notamment le peptide C23 ayant démontré une spécificité envers PACE4. Dans le but d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle approche thérapeutique, l’utilisation de modèles cellulaires est indispensable. Aux vues de la complexité de cette maladie, il était donc indispensable de travailler avec deux modèles cellulaires différents mimant chacun les deux stades de la maladie. En ce sens, la caractérisation de la lignée JHU-LNCaP-SM mimant le stade agressif de la maladie a été entreprise. La lignée LNCaP est quant à elle déjà bien connue dans la littérature et est la plus communément utilisée pour mimer le stade précoce de la maladie. Malgré une efficacité démontrée du C23 seul, des essais de cothérapies avec du docétaxel ont été réalisés après xénogreffes sous cutanées de ces deux lignées cellulaires. Ce traitement d’association aux deux stades de la maladie a également démontré une efficacité in-vivo. Aussi, l’identification du Growth Differenciation Factor-15 à titre de premier substrat de PACE4 dans le cancer de la prostate, a permis de le placer comme biomarqueur de suivi et d’efficacité de traitement en lien avec PACE4.

Abstract : Prostate cancer is the most common cancer among Canadian men. The therapies that exist today are not very effective and are often subject to therapeutic resistance that eventually takes hold. The therapies prescribed to patients will depend on the stage of the disease. Indeed, this cancer is characterized by an androgen-dependent phase where anti-androgens are prescribed and then, as soon as resistance sets in, aggressive chemotherapies are prescribed to patients. These aggressive chemotherapies will also generate therapeutic resistance and, because of their aggressiveness, cannot be prescribed to patients over the very long term. Only the overall survival of the patient will be increased. One of the shortcomings in prostate cancer is therefore the lack of effective treatments. The identification of a new therapeutic target, PACE4 and in particular the oncogenic isoform PACE4-altCT involved in tumor development, progression and proliferation, has allowed the development of peptidomimetic inhibitors and in particular the C23 peptide which has demonstrated specificity towards PACE4. In order to evaluate the efficacy of a new therapeutic approach, the use of cellular models is essential. In view of the complexity of this disease, it was therefore essential to work with two different cellular models mimicking the two stages of the disease. In this sense, the characterization of the JHU-LNCaP-SM cell line mimicking the aggressive stage of the disease was undertaken. The LNCaP cell line is already well known in the literature and is the most commonly used to mimic the early stage of the disease. Despite the demonstrated efficacy of C23 alone, co-therapy trials with docetaxel have been performed after subcutaneous xenografts of these two cell lines. This combination treatment at both stages of the disease has also shown in-vivo efficacy. Also, the identification of Growth Differentiation Factor-15 as the first substrate of PACE4 in prostate cancer has allowed it to be placed as a biomarker for monitoring and treatment efficacy in relation to PACE4.