Étude des neurones dopaminergiques et des circuits locomoteurs du tronc cérébral dans un modèle murin de la maladie de Parkinson

Abstract

La maladie de Parkinson (MP) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par de sévères déficits locomoteurs dus à la dégénérescence des neurones dopaminergiques méso-diencéphaliques. Ces neurones modulent plusieurs structures cérébrales impliquées dans la programmation du mouvement, dont la Région Locomotrice Mésencéphalique (MLR). Cette région du tronc cérébral contrôle l’initiation de la locomotion et la vitesse locomotrice chez les vertébrés. Lorsque les neurones dopaminergiques meurent, l’activité de la MLR diminue, ce qui pourrait contribuer aux déficits locomoteurs. À ce jour, les facteurs de vulnérabilité des neurones dopaminergiques dans la MP ne sont pas encore bien définis, mais des études suggèrent que les neurones utilisant le glutamate comme co-transmetteur lors de leur développement pourraient être plus vulnérables. Toutefois, aucune comparaison n’a été faite avec les neurones ne dégénérant pas dans la MP. Au niveau des traitements de la MP, les approches basées sur l’administration de L-DOPA ou la stimulation cérébrale profonde des ganglions de la base suggèrent que les effets bénéfiques sur la fonction locomotrice mettraient en jeu une augmentation de l’activité de la MLR. Or, la stimulation de la MLR n’a encore jamais été étudiée dans un modèle animal de la MP. Les traitements actuels perdent de leur efficacité à mesure que la pathologie progresse, soulignant l’importance de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’améliorer la fonction locomotrice dans la MP. Le premier objectif de mes travaux doctoraux a été de comparer l’expression d’un gène caractéristique du phénotype glutamatergique, le transporteur vésiculaire au glutamate de type 2 (Vglut2), dans les noyaux dopaminergiques A8-A13 en utilisant une technique de cartographie du destin cellulaire chez la souris. Mes travaux montrent que les noyaux dopaminergiques connus pour dégénérer dans la MP expriment à un moment dans leur vie Vglut2, contrairement à ceux qui ne dégénèrent pas. Le second objectif a été d’étudier in vivo les effets de la stimulation de la MLR sur les déficits locomoteurs induits dans un modèle murin de la MP basé sur l’injection intracérébrale d’une neurotoxine. Mes travaux montrent que la stimulation optogénétique des neurones glutamatergiques (Vglut2+) du noyau cunéiforme, la partie dorsale de la MLR, permet d’augmenter le nombre d’initiations locomotrices et la vitesse locomotrice, tout en induisant des mouvements locomoteurs très proches de ceux manifestés spontanément par des animaux intacts. Ainsi, mes travaux doctoraux ont permis d’améliorer notre compréhension de la diversité des noyaux dopaminergiques, de mettre en avant un facteur potentiellement associé à la vulnérabilité des neurones DA dans la MP, et de proposer une nouvelle cible clinique potentielle pour améliorer la fonction locomotrice dans la MP.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative pathology characterized by severe locomotor deficits due to the degeneration of meso-diencephalic dopaminergic neurons. These neurons modulate several brain structures involved in movement programming, including the Mesencephalic Locomotor Region (MLR). This brainstem region controls the initiation of locomotion and locomotor speed in vertebrates. When dopaminergic neurons are lost, MLR activity decreases, which could contribute to locomotor deficits. To date, the vulnerability factors of dopaminergic neurons in PD are not yet well defined, but studies suggest that neurons using glutamate as a co-transmitter during their development may be more vulnerable. However, no comparison has been made with neurons that do not degenerate in PD. Regarding the treatment of PD, approaches based on the administration of L-DOPA or deep brain stimulation of the basal ganglia suggest that the beneficial effects on locomotor function would involve an increased activity in the MLR. However, the effects of MLR stimulation have never been studied in an animal model of PD. Current treatments lose their effectiveness as the disease progresses, underlining the importance of finding new therapeutic targets to improve locomotor function in PD. The first objective of my doctoral work was to compare the expression of a gene specifically associated with the glutamatergic phenotype, the vesicular glutamate transporter type 2 (Vglut2), in A8-A13 dopaminergic nuclei using a cell fate mapping technique in mice. My work shows that the dopaminergic nuclei known to degenerate in PD express at some point in their life Vglut2, unlike those which do not degenerate. The second objective was to study in vivo the effects of MLR stimulation on the locomotor deficits induced in a mouse model of PD based on intracerebral injection of a neurotoxin. My work shows that optogenetic stimulation of glutamatergic neurons (Vglut2+) in the cuneiform nucleus, the dorsal part of the MLR, increase the number of locomotor initiations and increases locomotor speed, while inducing locomotor movements very close to those displayed spontaneously by intact animals. Thus, my doctoral work allowed us to improve our understanding of the diversity of dopaminergic nuclei, to highlight a factor potentially associated with the vulnerability of DA neurons in PD, and to propose a new potential clinical target to improve locomotor function in PD.