Étude de la dérégulation des systèmes physiologiques durant le vieillissement : approche bio-informatique

Abstract

Les études sur le vieillissement ont mis en lumière des grandes caractéristiques associées à ce processus physiologique complexe et plusieurs méthodes sont maintenant développées pour tenter de quantifier la vitesse à laquelle une personne vieillit biologiquement. Parmi ces méthodes, il y a la distance de Mahalanobis (DM), qui a fait l'objet de plusieurs études sur des données de biomarqueurs sanguins couramment utilisés en clinique. Les études ont montré dans plusieurs cohortes populationnelles que les DM ont tendance à augmenter en fonction de l'âge des patients, indiquant une plus grande déviation dans le profil de biomarqueurs de ces patients, en les comparant à la population générale, suggérant que le vieillissement pourrait être entraîné en partie par la dérégulation (c'est-à-dire la perte d'homéostasie) dans les réseaux de régulation cellulaire et systémique. Dans cette thèse, le champ d’application de cette approche a été élargi en utilisant des données d'expression génique et des données sur la méthylation de l'ADN, ce qui a permis l'exploration d'un plus grand nombre de systèmes physiologiques à une échelle biologique plus fine. Des analyses secondaires ont ainsi été conduites sur des données provenant d’échantillons de sang profilés sur des puces à ADN. Les effets de lot sont des facteurs confondants importants qui affectent ce type de données et l'impact de ces facteurs sur les DM a été étudié afin d'élaborer le plan pour les analyses subséquentes. Des simulations de données ont permis de montrer que l'algorithme ComBat semble être le seul algorithme permettant de corriger adéquatement les données pour que les DM soient similaires aux DM attendues après l'introduction d'effets de lot dans les données simulées, mais il n'est pas parfait. De plus, ces études de simulations ont permis de montrer que la distribution de l'âge influence les DM, ce qui a mené à l'ajout d'une étape d'ajustement des données pour l'âge, avant le calcul des DM. Dans les chapitres subséquents, le plan d'analyse élaboré a été appliqué sur des données d'expression génique (deuxième chapitre de résultats) et sur des données de méthylation de l'ADN (troisième chapitre de résultats). Les sondes ont été divisées en systèmes fonctionnels en utilisant l’ontologie génique. Pour chaque système fonctionnel, des corrélations entre les DM et l'âge ont été calculées pour étudier le changement de variabilité dans les données au niveau de ces systèmes. Pour ce qui est de l'expression génique, 413 systèmes ont été répliqués dans un minimum de trois ensembles de données sur cinq ensembles analysés et un total de 5180 systèmes testés. Pour ces 413 systèmes, les corrélations entre les DM et l'âge étaient toutes négatives, suggérant qu'il pourrait y avoir une perte de la réactivité de ces systèmes au niveau de l'expression génique. Plusieurs de ces systèmes sont associés aux grandes caractéristiques du vieillissement et ces résultats proposent une piste de réflexion pour comprendre davantage ces mécanismes. Effectivement, une baisse de la variabilité transcriptomique dans ces systèmes pourrait rendre ces systèmes vulnérables aux stress quotidiens provenant de la cellule et de l’environnement. Pour la méthylation de l'ADN, 200 systèmes sur 4264 systèmes testés ont été répliqués dans quatre des six ensembles de données testés. Ces systèmes représentent des processus cellulaires divers, dont plusieurs fonctions de maintient des tissus et des organes. Contrairement à l'expression génique, les corrélations entre les DM et l'âge dans ce type de données étaient toutes positives. Il est ainsi possible de poser l'hypothèse qu'une augmentation de la discordance des profils épigénétiques dans ces systèmes pourrait être liée aux changements fonctionnels et phénotypiques observés durant le vieillissement, en raison d'une baisse de la fidélité de la régulation de l'état épigénétique. Il serait ainsi intéressant d'approfondir ces pistes de recherche dans des études supplémentaires et également vérifier s’il y a une relation entre la dérégulation des profils de méthylation de l'ADN et la baisse de variabilité transcriptomique à l'aide d'ensembles de données multi-plateformes générés à partir des mêmes individus.