Rôle de la petite protéine G Arf6 dans la fonction cardiaque

Abstract

Les petites protéines G sont des régulateurs bien caractérisés de l’endocytose et du transport endocytaire de plusieurs protéines membranaires. Ces dernières sont impliquées dans la transmission de signaux extracellulaires vers l’intérieur de la cellule, lui permettant de réagir à son environnement de façon appropriée. Dans les cardiomyocytes, les cellules contractiles du cœur, les protéines membranaires sont importantes afin de contrôler la vitesse et la force de contraction. Une altération de leur localisation membranaire est souvent associée au développement de pathologies contractiles (p. ex. l’insuffisance cardiaque) ou de troubles du rythme (p. ex. les arythmies). Bien que le rôle de plusieurs protéines G ait été identifié dans le cœur, la fonction précise de la petite protéine G Arf6 dans les cardiomyocytes n’a jamais été adressée.

Dans ce projet, nous avons mis en lumière pour la première fois le rôle d’ADAP1, une Arf6 GAP (GTPase-activating protein), sur l’hypertrophie des cardiomyocytes en culture. Nous avons démontré un mécanisme impliquant une altération de l’expression membranaire de l’intégrine β1, une protéine essentielle à l’attachement des cardiomyocytes à la matrice extracellulaire et à leur étalement lors de l’hypertrophie. À l’aide d’un modèle unique de souris transgénique, nous avons démontré pour la première fois un rôle cardiaque pour Arf6. En effet, l’absence d’Arf6 spécifiquement dans les cardiomyocytes réduit la fonction contractile et altère certains paramètres de l’activité électrique du cœur. Une approche protéomique a permis de confirmer qu’Arf6 régule la localisation membranaire de plusieurs protéines susceptibles d’altérer la fonction ou la localisation de récepteurs, canaux ioniques et connexines, qui sont tous importants pour la contractilité des cardiomyocytes et la propagation du potentiel d’action dans le cœur.

Ainsi, ce projet a permis de confirmer, pour la première fois, que la protéine Arf6 a un rôle important dans le cœur en régulant le trafic de protéines transmembranaires impliquées dans la fonction contractile et électrique du cœur.

Abstract : Small G proteins are well-known regulators of endocytosis and endocytic transport of many membrane proteins. These membrane proteins are involved in the transmission of extracellular signals inside the cell, allowing the cell to react appropriately to its environment. In cardiomyocytes, which are the heart contractile cells, membrane proteins are important to control the speed and force of contraction. An alteration in their membrane expression is often associated with the development of contractile pathologies (e.g. heart failure) or rhythm problems (e.g. arrhythmias). While the role of many small G proteins have been characterized in the heart, the precise function of Arf6 in cardiomyocytes has never been addressed. In this project, we identified for the first time a role for ADAP1, an Arf6 GAP, on cardiomyocyte hypertrophy. We identified a mechanism involving an alteration of the membrane expression of β1-integrin, an essential protein for the attachment of cardiomyocytes to the extracellular matrix and for their spreading during hypertrophy. Using a unique mouse transgenic model, we identified, for the first time, a cardiac function for Arf6. In fact, the genetic depletion of Arf6 specifically in cardiomyocytes reduces the contractile function and alters some parameters of the heart’s electrical activity. A proteomic approach allowed us to confirm that Arf6 regulates the membrane expression of many proteins that can alter the function or localization of receptors, ion channels or connexins, all important for cardiomyocyte contractility and action potential propagation in the heart. In sum, this project allowed us to identify, for the first time, a role for Arf6 in the heart by regulating the traffic of membrane proteins involved in contractile and electrical function.