Étude de la réaction de Diels-Alder transannulaire des bicyclo[12.3.0]heptadecatrienes : application vers la synthèse de l'aldostérone et de ses analogues naturels

Abstract

En premier lieu, cet ouvrage décrit la synthèse de bicyclo[12.3.0]heptadécadiènes par addition de Michael intramoléculaire. Cette étude préliminaire visant l'évaluation d'une nouvelle méthode de macrocyclisation s'inscrit dans le cadre de la synthèse de stéroïdes par l'entremise de la réaction de Diels-Alder transannulaire. La macrocyclisation étant adressée à la jonction de cycles, cette étude amène une meilleure compréhension de l'effet de la géométrie du diène sur la stéréochimie relative obtenue, en d'autres termes, une fusion de cycles cis et/ou trans. Par la suite, les connaissances dérivant de cette étude sont appliquées au développement d'une route synthétique vers l'aldostérone, le plus puissant des minéralocorticoïdes. Pour ce faire, deux voies nous sont offertes. Une première fait intervenir la cycloaddition de bicyclo[12.3.0]heptadécatriènes trans-trans-trans (TTT) en 5β -stéroïdes de stéréochimie relative cis-anti-trans-anti-trans (CACAT). Dans cette séquence toutefois, 4 adduits peuvent théoriquement être formés et cette étude a permis de mettre en lumière l'effet de différents substituants en position pro-C3 sur la diastéréosélection de la réaction de Diels-Alder transannulaire. À l'opposé, la seconde voie impliquant les bicyclo[12.3.0]heptadécatriènes trans­ cis-cis (TCC) permet d'acquérir de façon exclusive les 5α-stéroïdes par l'entremise d'adduits tétracycliques de géométrie trans-syn-cis-anti-trans (TSCAT). Pour ce faire, une nouvelle méthodologie de macrocyclisation fort efficace y est rapportée pour la première fois et fait intervenir une alkylation intramoléculaire d'un ­β-cétoester par une α-chlorocétone. La versatilité de l'approche transannulaire est également démontrée par l'assemblage convergent de trois différents diénophiles sur la contrepartie diénique conduisant ainsi à trois intermédiaires tétracycliques clefs de l'aldostérone et de ses analogues naturels. En outre, les résultats qui découlent de ces efforts démontrent le potentiel de la réaction de Diels-Alder transannulaire pour l'élaboration d'architectures organiques complexes d'intérêt pharmaceutique.