Impact de la lipotoxicité sur des cellules de la granulosa de femmes en processus de fécondation in vitro et chez des cellules surrénaliennes

Abstract

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est un désordre endocrinien répandu chez les femmes en âge de procréer. Il est caractérisé notamment par une dysfonction ovarienne, un risque augmenté de développer une résistance à l’insuline ou un diabète de type 2, ainsi que par l’hyperandrogénie. Notre laboratoire a émis l’hypothèse que la lipotoxicité pourrait expliquer les caractéristiques cliniques, et plus particulièrement la surproduction d’androgènes, des femmes SOPK. Afin de mieux comprendre les mécanismes reliant la lipotoxicité et le SOPK, les objectifs du premier volet de l’étude étaient de comparer entre les femmes ayant des niveaux bas vs élevés de lipides dans leur environnement intra- ovarien: les mesures anthropométriques, la production de testostérone et le ratio estradiol/progestérone du liquide folliculaire, l’activation des PKC et des médiateurs de la signalisation de l’insuline dans les cellules de la granulosa, ainsi que les issues de fertilité. Le second volet de l’étude avait comme objectif d’évaluer dans 2 modèles de cellules surrénaliennes humaines l’impact des lipides sur la production d’androgènes, la phosphorylation des médiateurs de l’insuline et l’expression des enzymes de la stéroidogénèse. Ainsi, nos résultats n’ont pas démontré de différence entre les femmes ayant peu (< 50e percentile) vs beaucoup (≥ 50e percentile) de lipides dans leur liquide folliculaire quant aux mesures anthropométriques, aux issues de fertilité et à l’expression des PKC α, ε, δ, d’Akt, de JNK et de p38 dans les cellules de la granulosa. Par ailleurs, les femmes avec des niveaux élevés de lipides dans leurs ovaires avaient une production de testostérone augmentée ainsi qu’un ratio estradiol/progestérone supérieur (0,023 [0,014-0,030] vs 0,039 [0,026-0,050]. P = 0,009). Sous stimulation à la forskolin (Fsk), les cellules humaines de la lignée NCI-H295R exposées à 200 μM de l’acide gras oléate avaient une production de DHEA augmentée par rapport à celles non exposées (augmentation de 149,1% ± 10,3%. P = 0,0007), ce qui a aussi été obtenu chez des cellules surrénaliennes humaines en culture primaire d’individus de moins de 50 ans. Dans la lignée cellulaire, nous avons également remarqué que les cellules cultivées dans un milieu lipotoxique présentaient une diminution de l’activation de ERK1/2 (à 82,5% ± 23,8%. P = 0,002) et une augmentation de l’expression génique des cofacteurs cytochrome b5 et POR de la P450c17. En somme, les résultats de l’étude suggèrent que les AGNE peuvent affecter la production des hormones sexuelles en perturbant la signalisation de la voie d’ERK1/2 et en augmentant l’expression des principaux cofacteurs de la P450c17.