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dc.contributor.advisorCorbin, François
dc.contributor.authorFradet, Mathieufr
dc.date.accessioned2020-10-21T21:04:17Z
dc.date.available2020-10-21T21:04:17Z
dc.date.created2018fr
dc.date.issued2020-10-21
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/17674
dc.description.abstractLe SXF est la première cause héréditaire de déficience intellectuelle. Des études suggèrent que la lovastatine permettrait de corriger des anomalies signalétiques importantes dans la maladie. Si la lovastatine a bien un potentiel thérapeutique en SXF, elle devrait pouvoir induire des changements protéomiques spécifiques chez les individus atteints du syndrome. L’objectif de ce projet est d’explorer le protéome d’individus avec le SXF ayant reçu un traitement de lovastatine et d’identifier des protéines ayant pu être modulées par le traitement reçu. Méthode : Des analyses protéomiques ont été effectuées sur des échantillons de plaquettes sanguines prélevés chez des individus atteints du SXF avant et après traitement à la lovastatine. Les protéines ont été séparées par SDS-PAGE, puis digérées sur gel et injectées dans un appareil LC-MS/MS. Dans le cadre d’une seconde étude clinique, une cohorte contrôle d’individus sains a également été recrutée afin de recevoir de la lovastatine. Des échantillons ont été prélevés chez ces individus afin d’éventuellement valider nos résultats protéomiques. Résultats : Nos analyses LC-MS/MS ont permis de caractériser de manière approfondie le protéome plaquettaire des individus avec SXF. Au total, 1731 protéines ont été identifiées. Des analyses ont confirmé que les individus atteints du SXF ont un protéome plaquettaire ayant globalement les mêmes caractéristiques que celui des individus sains. Les analyses LC-MS/MS ont permis d’identifier plusieurs protéines augmentées ou diminuées par le traitement à la lovastatine. Des analyses statistiques révèlent que 55 protéines semblent avoir été augmentées et que 30 protéines semblent avoir été diminuées par la lovastatine. Parmi les protéines significativement modulées, on retrouve des protéines notamment impliquées dans la signalisation, la glycolyse et le métabolisme du cholestérol. Les protéines issues d’ARNm ciblés par FMRP sont significativement surreprésentées parmi les protéines modulées que nous identifions (p = 0,011). Conclusion : Nos analyses statistiques suggèrent que la lovastatine pourrait induire des changements protéomiques importants, mais nos résultats ne permettent pas d’identifier avec certitude les protéines ayant été modulées par la lovastatine. Puisqu’un nombre important de faux positifs pourrait avoir été identifié lors de nos analyses, la spécificité de ces changements protéomiques doit être confirmée. Certains des biomarqueurs plaquettaires identifiés durant notre étude pourraient potentiellement être employés lors d’études cliniques sur le SXF. De tels biomarqueurs pourraient faciliter l’identification de médicaments capables de normaliser les processus cellulaires et les fonctions cognitives des individus atteints du SXF. Abstract : FXS is the leading cause of hereditary intellectual disability. Although no drug is currently approved to reduce the burden of this syndrome, lovastatin could possibly normalize some of the important signaling defects in FXS. If lovastatin does have a therapeutic potential in FXS, this drug should induce specific proteomic changes in FXS individuals. The objective of this project is to explore the proteome of SXF individuals treated with lovastatin, and to identify proteins modulated by this treatment. Methods: Proteomic analysis were carried on blood platelets samples collected from FXS individuals before and after treatment with lovastatin. Proteins were separated by SDS-PAGE and submitted to an in gel digestion before being injected on a LC-MS/MS device. In a second clinical trial, healthy volunteers also received lovastatin. Samples were obtained from these individuals to eventually validate our first proteomic results. Results: Our LC-MS/MS analyses allowed a vast characterization of the platelet proteome of individuals with FXS. Overall, 1731 different proteins were identified and quantified in our samples. Our results confirm that the baseline platelet proteome of individuals with FXS has the same characteristics as in healthy individuals. Mass spectrometry identified many proteins increased or decreased following the treatment with lovastatin. Statistical analyses reveal that 55 proteins were increased and 30 proteins were decreased by the treatment. Among the proteins significantly modulated by lovastatin, many are implicated in cell signaling, glycolysis and cholesterol metabolism. Proteins translated from mRNAs targeted by FMRP are significantly over-represented among the proteins modulated by the treatment (p = 0,011). Conclusion: Our statistical analyses suggest that lovastatin could induce important proteomic changes in FXS, but our results do not allow a definite identification of the proteins modulated by lovastatin. Because of a high false detection rate in our analyses, the specificity of these proteomic changes has to be confirmed. Some platelet biomarkers identified in our study could potentially be used in future clinical trials on FXS. These biomarkers could allow to identify drugs capable of normalizing the cellular processes and cognitive functioning in FXS.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Mathieu Fradetfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/*
dc.subjectSyndrome du X fragilefr
dc.subjectLovastatinefr
dc.subjectProtéomiquefr
dc.subjectSpectrométrie de massefr
dc.subjectBiomarqueursfr
dc.subjectPlaquettesfr
dc.subjectFragile X syndromefr
dc.subjectLovastatinfr
dc.subjectProteomicsfr
dc.subjectMass spectrometryfr
dc.subjectBiomarkersfr
dc.subjectPlateletsfr
dc.titleModulation du protéome plaquettaire suivant un traitement à la lovastatine; comparaison entre cohortes d’individus sains ou avec syndrome du X fragilefr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineBiochimiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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