Application des zwitterions iodonium au développement d’agents d’imagerie

Abstract

Tout d’abord, ce document comprend une introduction sur les composés d’iode(III) et plus particulièrement, les sels de diaryliodonium. Par la suite, les différents radioisotopes et leurs productions sont présentés suivis des méthodes de marquages au fluor-18 incluant aussi une brève introduction à la TEP (Tomographie par émission de positrons).

Les travaux de recherche de ce mémoire présentent la synthèse de composés permettant le marquage direct par échange isotopique fluor-19 (19F)/ fluor-18 18F pour le développement de traceurs peptidiques utilisés en imagerie TEP. La synthèse de ces composés se fait par une réaction d’arylation à l’aide de composé dérivé des sels de diaryliodonium soit par l’utilisation de zwitterion iodonium. La méthode de marquage utilisée est un échange isotopique à l’aide de groupements trifluoroborates pour l’introduction du radioisotope 18F. Le 18F est un émetteur de positrons qui permet d’effectuer l’imagerie TEP.

Dans le chapitre 1, trois différentes approches de synthèse des groupements prosthétiques porteurs de groupements trifluoroborates seront abordées. Ces approches présentent la synthèse des composés d’arylation à l’aide de zwitterion iodonium et des tests de radiomarquage par échange isotopique 19F/18F. La première approche présentée consiste en l’arylation de divers nucléophiles présents sur des acides aminés naturels à partir de zwitterions iodonium pour la préparation d’aryles o-trifluoroborate dérivés d’acides aminés comme précurseurs pour les échanges isotopiques 18F/19F. Cette approche a pour perspective d’introduire l’aryltrifluoroborate sur un acide aminé qui pourrait être utilisé en couplage peptidique par la suite ou directement sur un peptide. Les études de radiomarquage n’ont malheureusement pas été possibles, puisque les aryltrifluoroborates générés présentent une trop faible stabilité en conditions aqueuses. La deuxième approche consiste à effectuer l’arylation de différents groupements qui serviront d’espaceurs entre l’aryltrifluoroborate et le peptide afin d’augmenter sa stabilité et sa réactivité lors de l’échange isotopique. Des nucléophiles neutres sont utilisés pour conduire à la formation de zwitterions. Des ratios d’échange isotopique RB[18F]F3/18F- allant de 0,6 à 1,3 ont été obtenus et les composés ont été fonctionnalisés afin de permettre la conjugaison avec des composés peptidiques. La troisième approche implique le développement de nouveaux zwitterions iodonium 1,3-disubstitués qui permettraient l’arylation de différents nucléophiles. La synthèse d’un nouveau zwitterion iodonium a été développée, mais l’utilisation d’hétérocycle pour la synthèse de cette famille de diaryliodonium n’a pas été concluante. Seulement la deuxième approche a permis l’obtention de composés qui serviront à la suite du projet.

Pour compléter mes travaux de recherche, la synthèse d’un traceur TEP d’intérêt biologique préparé à partir de l’approche synthétique 2 proposée a été présentée au chapitre 2. Pour ce faire, un analogue peptidique DUPA (Acide 2-[3-(1,3-dicarboxypropyl)urée] pentanedioique) est utilisé comme pharmacophore pour le design d’un traceur marqué au 18F ciblant le PSMA (Antigène membranaire spécifique de la prostate) surexprimés sur les cellules cancéreuses du cancer de la prostate. Le DUPA a servi à la préparation de plusieurs radiotraceurs actuellement utilisés pour l’imagerie du cancer de la prostate. Une conclusion générale qui souligne l'importance de ces travaux tout en ouvrant la voie à de nouvelles perspectives de recherche est également présentée.