Étude de la réaction de Diels-Alder transannulaire des cyclopentadécatriènes : application vers la synthèse de la (+)-8-épi-aphidicoline

Abstract

En premier lieu, cet ouvrage décrit la synthèse et l'étude fondamentale de la réaction de Diels-Alder transannulaire de divers triènes macrocycliques à 15 membres conduisant aux produits tricycliques de type A.B.C.[6.6.7] avec une excellente stéréosélectivité. Cette étude amène une meilleure compréhension de l'effet de la nature du diénophile et d'autres facteurs influençant la stéréosélection. La catalyse de la réaction de Diels-Alder transannulaire avec l'aide d'acides de Lewis y est rapportée pour la première fois. De plus, l'analyse de la stéréosélectivité et de la cinétique de la réaction démontre le caractère très asynchronisé du mécanisme réactionnel dans le cas des diénophiles de type acroléine. Par la suite, les connaissances dérivant de cette étude modèle sont appliquées au développement d'une route synthétique vers la (+)-aphidicoline, un antibiotique naturel de structure complexe. Pour ce faire, une nouvelle méthodologie permettant la construction des diénophiles tétrasubstitués requis est décrite. Cette réaction est ensuite utilisée dans la synthèse efficace de deux cyclopentadécatriènes optiquement actifs de géométrie trans-cis-cis et trans-trans-cis. Le premier de ces précurseurs macrocycliques échoua afin de conduire directement au squelette tricyclique trans-syn-cis A.B.C.[6.6.7] de la (+)-aphidicoline, permettant ainsi de mieux définir les limites de la version transannulaire de la réaction de Diels-Alder. À l'opposé, le second substrat fournit le premier exemple d'une transformation tandem consistant en une réaction de Diels-Alder transannulaire suivie d'une condensation aldolique intramoléculaire. De ce puissant processus hautement stéréosélectif résulte un intermédiaire tétracyclique clé. Ce dernier est ensuite converti en un intermédiaire avancé vers la synthèse de la (+)-8-épi-aphidicoline, un analogue isostérique non-naturel de l'aphidicoline. Cet effort démontre le potentiel de la réaction de Diels-Alder transannulaire afin de synthétiser des produits naturels et analogues d'intérêt pharmaceutique.