The hypoxic tumor microenvironment regulates the LPA signaling axis to promote cancer cell invasion and metastasis

Abstract

Le développement des métastases est la cause principale de mortalité des patients atteints de cancer, mais demeure un obstacle majeur aux traitements. L'hypoxie, une caractéristique commune des tumeurs solides, est fortement impliquée dans l'invasion cellulaire et le développement des métastases, mais les mécanismes sous-jacents demeurent méconnus. La signalisation du LPA joue un rôle important au cours de la tumorigenèse et du développement des métastases, les membres de cette voie étant souvent régulés à la hausse dans les cellules tumorales. La signalisation du LPA a également été impliquée dans la production de structures de dégradation, les invadopodes, qui sont nécessaires à la formation de métastases. Des études récentes indiquent que la formation d'invadopodes est également induite par l'hypoxie. Par conséquent, nous avons voulu élucider l'influence du microenvironnement hypoxique sur l'axe de signalisation du LPA et si celui-ci joue un rôle dans la production d'invadopodes et la formation de métastases.

Nous avons découvert que le LPA1 est un récepteur utilisé de façon commune et majoritaire pour la production d'invadopodes induite par l'hypoxie, et ce, dans diverses lignées cellulaires cancéreuses. Nous avons démontré que l'hypoxie favorise la formation d'invadopodes en utilisant une voie de signalisation distincte qui implique une communication croisée entre le récepteur LPA1 et l'EGFR, médiée par la kinase Src, Dans ce contexte, l'inhibition combinée du LPA1 et de l'EGFR agit en synergie afin d’empêcher la formation de métastases spontanées. Étant donné que la toxicité et la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR représentent un défi important pour les patients atteints de cancer, ce travail permet l’identification d’une cible potentielle, le LPA1, qui pourrait être inhibée conjointement avec l'EGFR dans le but d’améliorer la survie de ces patients. D'autres études sur la régulation hypoxique de l'axe de signalisation du LPA ont démontré que l'hypoxie peut contrôler les niveaux d'expression des enzymes impliqués dans la production (ATX) et la dégradation (LPP1 / LPP3) du LPA, des évènements qui conduisent à une production accrue d'invadopodes. L'hypoxie permet également de modifier la localisation de ces protéines, ce qui pourrait constituer un mécanisme additionnel de régulation de l’axe de signalisation du LPA en hypoxie.

Notre travail suggère que l'hypoxie est un régulateur important de l'axe de signalisation du LPA menant à l’invasion et à la formation de métastases. Par conséquent, les thérapies ciblant cet axe pourraient être bénéfiques pour contrer les effets néfastes de l'hypoxie tumorale sur la survie des patients atteints de cancer. De plus, un traitement combiné, ciblant le LPA1 et l’EGFR, pourrait être utile afin de réduire les effets secondaires et la résistance aux inhibiteurs de l'EGFR. Des études supplémentaires seront nécessaires afin de valider le potentiel thérapeutique de ce type de traitement.

Abstract : Metastasis is the leading cause of cancer patient mortality yet remains a major hurdle for treatment. Hypoxia, a common feature of solid tumors, has been critically involved in cell invasion and metastasis but the underlying mechanisms remain poorly understood. The LPA signaling axis plays an important role during tumorigenesis and metastasis, with members of this pathway often being upregulated in tumor cells. LPA signaling has also been implicated in production of the degradative structures invadopodia, which are known to be required for metastasis. Interestingly, formation of invadopodia can also be induced by hypoxia. Therefore, we endeavoured to elucidate the influence of the hypoxic tumor microenvironment on the LPA signaling axis and whether this could play a role in invadopodia production and metastasis.

We uncovered LPA1 as a common and major receptor used for hypoxia-induced invadopodia production in various cancer cell lines. We demonstrated that hypoxia promotes invadopodia formation through a distinct signaling pathway that involves Src-mediated cross-communication between LPA1 and EGFR, and that combined inhibition of LPA1 and EGFR acts synergistically to impede spontaneous metastasis. Since EGFR inhibitor toxicity and resistance represents a current challenge for cancer patients, this work identifies a potential target, LPA1 that could be inhibited in conjunction with EGFR to improve patient outcomes. Further studies into hypoxic regulation of the LPA signaling axis demonstrated that hypoxia can control the expression levels of LPA producing (ATX) and degrading (LPP1/LPP3) enzymes, events that lead to increased invadopodia production. Hypoxia was also found to alter the localization of these proteins, uncovering an additional mechanism of hypoxic regulation.

Our work suggests that hypoxia is a master regulator of the LPA signaling axis that leads to metastasis, therefore therapies targeting this axis could be beneficial to counteract the detrimental effects of tumor hypoxia on cancer patient survival. Furthermore, LPA1-EGFR combination therapy could be a useful strategy to reduce EGFR inhibitor side effects and resistance and therefore warrants further studies to evaluate the potential of combination therapies in cancer patients.