Le système GABAergique du syndrome du X fragile et de la neurofibromatose de type I

Abstract

Le système GABAergique du syndrome du X fragile et de la neurofibromatose de type I Le syndrome de l'X fragile (SXF) et la neurofibromatose de type 1 (NF-1) sont deux maladies monogéniques caractérisées par un risque fortement accru de trouble du spectre autistique (TSA). Or, ces deux modèles monogénétiques du TSA semblent différer quant à leurs mécanismes neuropathophysiologiques respectifs, particulièrement concernant les mécanismes neuronaux d’excitation et d’inhibition. En effet, les modèles animaux de la NF-1 ont démontré la présence d’une hyperinhibition neuronale post-synaptique, alors que les modèles animaux du SXF présentent une hypo-inhibition neuronale. Cette dissociation entre la similitude des phénotypes cliniques du SFX et de la NF-1, et l’hétérogénéité des profils neurophysiologiques de ces conditions offrent l’occasion unique d’élucider, de façon spécifique à chacune des maladies, les liens unissant les altérations neurophysiologiques des mécanismes neuronaux d’excitation et d’inhibition et leurs manifestations psychiatriques. Des études récentes ont mis en lumière les anomalies reliées aux principaux neurotransmetteurs excitateurs (glutamate) et inhibiteurs (GABA) du système nerveux central chez les modèles animaux du SXF et de la NF-1, et dans une moindre mesure, chez les patients atteints de ces maladies. Bien que ces données suggèrent une bonne correspondance entre les observations faites chez l’animal et l’humain chez le SXF, les données sont divergentes chez la NF-1 (eg. hyperinhibition chez le modèle animal NF-1 et hypoinhibition chez l’humain NF-1). Les altérations des mécanismes excitateurs et inhibiteurs chez les patients SXF et NF-1 demeurent largement méconnues ainsi que leur potentielle contribution dans les symptomatologies respectives. Dans une approche ciblée, nous avons utilisé la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) afin d’étudier la présence d’un déséquilibre entre les mécanismes neuronaux d’excitation et d’inhibition et d’établir des corrélats physiologiques avec les phénotypes qui les caractérisent la NF-1 et le SXF. Notre étude a démontré que les deux conditions présentent des altérations GABAergiques, notamment une diminution de la concentration de GABA mesurée avec la SRM, sans toutefois démontrer la présence d’altérations marquées du fonctionnement des récepteurs GABAA et GABAB. Également, des relations opposées ont été établies avec la concentration du GABA et le fonctionnement des récepteurs GABAB entre le SXF et la NF-1, suggérant que l’activité des récepteurs GABAergiques s’exprime différemment chez ces conditions. Ces résultats montrent que le SXF et la NF-1 sont tous deux caractérisés par des anomalies du système GABAergique et ils illustrent la distinction entre la concentration des neurotransmetteurs et les mécanismes fonctionnels qui les impliquent.