L’inflammation : son rôle dans la formation des métastases cérébrales, et les complications liées à la radiothérapie dans leur prise en charge

Abstract

L’apparition de métastases cérébrales (MC) dans de nombreux types de cancers se dresse comme un défi important pour le prolongement de la rémission des patients. Le développement d’un cancer est étroitement lié à la présence d’un microenvironnement inflammatoire. Alors qu’une inflammation intra-tumorale participe à la progression cancéreuse au site primaire, la présence d’une inflammation à un site secondaire peut contribuer à l’adhésion de cellules tumorales circulantes à l’endothélium vasculaire et initier la formation de métastases. La radiochirurgie stéréotaxique occupe une place primordiale dans le traitement des MC. Cependant, le tissu sain environnant reçoit une dose significative de radiation et des complications aiguës et tardives, comme la radionécrose (RN) ou des troubles neurologiques, compromettent les gains thérapeutiques et la qualité de vie des patients. L’étude des mécanismes pathophysiologiques de la radionécrose est d’intérêt grandissant et certaines études laissent présumer un rôle important de l’inflammation.

Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but de mieux comprendre comment l’inflammation cérébro-vasculaire influence l’environnement cérébral et mène au développement de pathologies, ici les MC et la RN retardée. Nous avons donc mis au point des modèles animaux et utilisé l’imagerie multimodale afin d’étudier ces phénomènes.

Dans un premier temps, nous avons étudié l’effet d’une inflammation sur l’implantation des MC. L’utilisation de l’imagerie moléculaire et d’une méthode d’apprentissage machine montre que le fardeau métastatique augmente significativement en contexte inflammatoire. Le blocage de la Protéine d’Adhésion Vasculaire Cellulaire-1 (VCAM-1) réduit cet effet.

Ensuite, lors de l’étude de l’apparition de biomarqueurs moléculaires et cellulaires de la RN retardée en réponse à une inflammation radio-induite, l’imagerie moléculaire de VCAM-1 a permis de détecter une inflammation cérébro-vasculaire précédant la détection par imagerie de la RN.

Les résultats obtenus suggèrent que les molécules d’adhésion exprimées à la surface des cellules endothéliales, en particulier VCAM-1, jouent un rôle important dans la formation des métastases cérébrales et potentiellement dans le développement de la radionécrose.

Abstract: The occurrence of brain metastases (BM) increases in many types of cancer and represents a significant challenge for the management of patient treatment. Inflammation is central to the development of cancer. While an intra-tumoral inflammatory microenvironment contributes to the acquisition of malignant phenotypes, inflammation at secondary distant sites facilitates the adhesion of circulating tumor cells to the activated vascular endothelium and the consequent formation of metastases. Stereotactic radiosurgery (SRS) is commonly used to treat metastatic brain tumors. However, the surrounding healthy brain tissue receives a significant dose of radiation resulting in early and late side effects such as radiation necrosis (RN) and neurocognitive deficits which reduces treatment benefits and patient’s quality of life. The pathogenesis of delayed RN is of growing interest, and a number of studies supports a significant role for inflammation. Here, the purpose of this thesis is to better understand how cerebrovascular inflammation influences the cerebral environment and leads to the development of cerebral pathologies, in this case, BM and the delayed RN. We therefore have developed animal models and used multimodal imaging for the study of these events. We first studied the effect of inflammation on BM implantation. By using molecular imaging and machine learning, we showed that the metastatic burden increases in an inflammatory context. Blocking the Vascular Cell Adhesion Molecule -1 (VCAM-1) mitigates that effect. Then, for the characterization of molecular and cellular biomarkers of the delayed RN as a result of SRS-induced inflammation, using MR imaging of VCAM-1 enabled the detection of cerebrovascular inflammation preceding the formation of the necrotic core. Our results suggest that adhesion molecules expressed at the surface of activated endothelial cells, particularly VCAM-1, play a crucial role in BM formation and potentially the development of delayed RN.