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Other titre : Design of new inhibitors of matriptase-2

dc.contributor.advisorMarsault, Éric
dc.contributor.advisorLeduc, Richard
dc.contributor.authorOye mintsa mi-mba, Méryl-Farellefr
dc.date.accessioned2020-03-19T17:57:26Z
dc.date.available2020-03-19T17:57:26Z
dc.date.created2020fr
dc.date.issued2020-03-19
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16786
dc.description.abstractLa matriptase-2 est une enzyme appartenant à la famille des protéases à sérine transmembranaires de type II. Elle est localisée à la surface des hépatocytes. Plusieurs études ont montré que cette enzyme agissait comme un régulateur dans l’homéostasie du fer en diminuant les niveaux d’hepcidine, hormone centrale du métabolisme du fer, via le clivage de l’hémojuvéline favorisant le relargage du fer emmagasiné dans les cellules dans la circulation. L’inhibition de cette enzyme ouvre la voie vers le traitement des maladies caractérisées par une surcharge en fer comme la bêta-thalassémie et l’hémochromatose juvénile. Sur la base des inhibiteurs connus de la matriptase, une enzyme structurellement homologue de la matriptase-2, notre laboratoire avait conçu et synthétisé des inhibiteurs de type peptidomimétiques (P4-P3-P2-P1-kbt) pour la matriptase-2. Ces inhibiteurs sont caractérisés par un groupement cétobenzothiazole (kbt) en position P1, qui agit comme piège à sérine, et une séquence (P4-P3-P2) d’acides aminés non-naturels. À l’heure actuelle, un inhibiteur puissant et sélectif pour matriptase-2 ((H)F-hF-AlloThr-R-kbt) a été caractérisé par notre groupe de recherche. Le but de ce projet de maitrise était d’identifier de nouveaux inhibiteurs plus puissants et sélectifs pour la matriptase-2 par rapport à la matriptase en modifiant les positions P4, P3 et P2 des inhibiteurs, ainsi que de mieux caractériser la relation structure-activité de cette classe de composés. Nous nous sommes basés sur les travaux déjà effectués, ainsi que de la structure cristalline de la matriptase en complexe avec un composé de notre librairie ((H)F-(Thizaol-4-yl)A-V-R-kbt). Un modèle d’homologie de la matriptase-2 a ainsi été créé pour mettre en évidence les différences de résidus présents au niveau des pochettes de liaison des deux enzymes. Cela a servi de point de départ afin d’émettre des hypothèses pour modifier chacune des positions. Ces modifications ont conduit à une librairie de 47 composés permettant d’avoir une meilleure compréhension de la relation structure-activité de ce type d’inhibiteurs sur la matriptase-2. Nous avons caractérisé les composés obtenus en mesurant leurs constantes d’inhibition (Ki) sur matriptase et matriptase-2. Finalement, dans l’éventualité d’une application thérapeutique des composés de ce type, nous avons envisagé la conception d’une prodrogue afin de réduire les problèmes liés à l’utilisation des peptides (faible distribution, difficultés à franchir les barrières épithéliales, dégradation gastro intestinale, polarité élevée etc.). Nous reportons ici une méthode de synthèse de cette prodrogue et son évaluation en essais biochimiques sur les enzymes matriptase et matriptase-2.fr
dc.description.abstractAbstract: Matriptase-2 is an enzyme that belongs to the family of type II transmembrane serine protease. It is located on the surface of hepatocytes. Several studies have shown that this enzyme acts as a regulator of iron homeostasis by reducing the levels of hepcidin, the hormone that regulates iron metabolism. This occurs via the clivage of hemojuvelin, which promotes the release of iron stored in the cells into the circulation. Inhibition of this enzyme opens the way for the treatment of diseases characterized by iron overload, such as beta-thalassemia and juvenile hemochromatosis. Based on known inhibitors of matriptase, an enzyme structurally homologous to matriptase-2, our laboratory had designed and synthesized peptidomimetic-type inhibitors (P4-P3-P2-P1-kbt) for matriptase-2. These inhibitors are characterized by a ketobenzothiazole group (kbt) at the P1 position, which acts as a serine trap, and a sequence (P4-P3-P2) of non-natural amino acids. Currently, a potent and selective inhibitor for matriptase-2 ((H)F-hF-AlloThr-R-kbt) has been characterized by our group. The goal of this project was to identify novel inhibitors that are more potent and selective for matriptase-2 compared to matriptase, by modifying the P4, P3 and P2 positions of inhibitors. Based on the work already done, we used the crystal structure of matriptase in complex with a compound from our library ((H)F-(Thizaol-4-yl)A-V-R-kbt) to create a homology model of matriptase-2, in order to highlight the differences of residues in the binding pockets of both enzymes. This was used as a starting point to hypothesize modifications for each position. These modifications led to a library of 47 compounds allowing a better understanding of the structure-activity relationship of this type of inhibitors on matriptase-2. We characterized the compounds obtained by measuring their inhibition constants (Ki) on matriptase and matriptase-2. Finally, with the perspective of a therapeutic application of compounds of this type, we have considered the design of a prodrug in order to reduce issues associated with the use of peptides (poor distribution, difficulties in crossing epithelial barriers, gastrointestinal degradation, high polarity, etc.). Here, we report a method of synthesis of this prodrug and its evaluation in biochemical assays on the enzymes matriptase and matriptase-2.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Méryl-Farelle Oye Mintsa Mi Mbafr
dc.subjectTTSPfr
dc.subjectMatriptase-2fr
dc.subjectCétobenzothiazolefr
dc.subjectInhibiteursfr
dc.subjectSlow-tight bindingfr
dc.subjectMatriptasefr
dc.subjectPeptidomimétiquefr
dc.subjectProdroguefr
dc.titleConception de nouveaux inhibiteurs de la matriptase-2fr
dc.title.alternativeDesign of new inhibitors of matriptase-2fr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplinePharmacologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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