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Other titre : Use of circulating exosomes for the early detection of epigenetic changes in the placenta and fetal brain reflected by the miRNA profile

dc.contributor.advisorTakser, Larissa
dc.contributor.advisorOuellet, Annie
dc.contributor.authorGillet, Virginiefr
dc.date.accessioned2020-03-13T19:11:50Z
dc.date.available2020-03-13T19:11:50Z
dc.date.created2020fr
dc.date.issued2020-03-13
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16781
dc.description.abstractLes complications de grossesse, telles que le diabète gestationnel (DG), la prééclampsie, et le retard de croissance intra-utérin sont intimement liées à un dysfonctionnement placentaire ayant des conséquences immédiates et à long-terme pour la santé maternelle et fœtale. Ces complications en croissance affectent 1 grossesse sur 5, et leur diagnostic est effectué tardivement quand la placentation anormale et les complications sont déjà établies. Les vésicules extracellulaires (VE) incluant les exosomes, nanovésicules (30 – 120nm) produits par toutes les cellules dont les trophoblastes, pourraient représenter des marqueurs non invasifs de la physiologie placentaire. En effet, les exosomes contiennent des protéines/lipides/microARNs (miARNs) représentatifs de l’état physiopathologique de la cellule d’origine. Les miARN sont impliqués dans la placentation et présentent une expression différentielle dans les placentas de grossesses compliquées. Depuis la découverte des exosomes placentaires dans la circulation maternelle, leur étude est freinée par l’absence de technique permettant de les isoler. Le 1er objectif de ce travail a été de caractériser l’expression des miARN dans les VE dès le 1er trimestre de grossesse évoluant vers un DG. Le 2e objectif était de développer une méthode d’isolement spécifique des exosomes placentaires et mesurer leur profil de sécrétion durant la grossesse normale. Les miARN sont impliqués dans l’ensemble des processus du neurodéveloppement et retrouvées dans les exosomes sécrétés par les cellules cérébrales. Les exosomes sont capables de passer la barrière hémato-encéphalique et le placenta, ainsi le 3ème objectif était i) de mettre en évidence la présence d’exosomes d’origine cérébrale dans le sang de cordon, le liquide amniotique et la circulation maternelle et ii) mesurer l’expression de miARN cérébraux contenu dans les exosomes dans la circulation fœtale et liquide amniotique. Les résultats de cette thèse montrent pour la 1ère fois, des changements de profils de miARN dès le 1er trimestre avant le diagnostic de DG, et supportent l’hypothèse de changements précoces placentaires et/ou métaboliques dès la placentation. Le protocole d’isolement des exosomes placentaires a permis de mettre en évidence l’augmentation de leur sécrétion avec l’âge gestationnel. Enfin, nos résultats, confirment la présence d’exosomes d’origine neuronale dans le sang de cordon et le liquide amniotique, la possibilité de quantifier des miARNs cérébraux et leur enrichissement sélectif entre sang de cordon artériel et veineux. Les perspectives qu’offre ce travail sont : la réalisation d’études compréhensives prospectives des exosomes comme marqueur précoce de la dysfonction placentaire permettant la prévention des complications reliées et la détection des dommages cérébraux de façon précoce pour identifier les enfants à risque des troubles neurodéveloppementaux initiés par les expositions in utero.fr
dc.description.abstractAbstract: Pregnancy complications, such as gestational diabetes (GDM), preeclampsia, and intrauterine growth restriction, are related to placental dysfunction with long-term consequences for maternal and fetal health. These growing complications affect 1 in 5 pregnancies, and their diagnosis is made when abnormal placentation and complications are already established. The extracellular vesicles (EV) such as exosomes, nanovesicles (30- 120nm) produced by all cells including trophoblasts, could represent non-invasive markers of placental physiology. Exosomes contain proteins / lipids / microRNAs (miRNAs) that are representative of the pathophysiological state of the original cell. MiRNAs are involved in placentation and exhibit differential expression in placentas of complicated pregnancies. Since the discovery of placental exosomes in the maternal circulation, their study is hampered by the lack of a technique to isolate them. The primary objective of this work was to characterize the expression of miRNA in EVs from the 1st trimester of pregnancy evolving towards a GDM. The second objective was to develop a method for specific isolation of placental exosomes and to measure their secretion profile during normal pregnancy. MiRNAs are involved in all processes of neurodevelopment and found in exosomes secreted by brain cells. Exosomes are able to pass the blood-brain barrier as well as the placenta, thus the third objective was to i) highlight the presence of brain-derived exosomes in cord blood, amniotic fluid and maternal circulation and ii.) measure the expression of brain miRNA contained in the exosomes in the fetal and amniotic fluid circulation. The results of this thesis show, for the first time, changes in miRNA profiles from the 1st trimester before the diagnosis of GDM. This supports the hypothesis of early placental and / or metabolic changes from the time of placentation. The protocol used to isolate placental exosomes highlight the increase of their secretion with the gestational age. Finally, our results confirm the presence of exosomes of neuronal origin in cord blood and amniotic fluid, the possibility of quantifying brain miRNAs and their selective enrichment between arterial and venous cord blood. The perspectives offered by this work are: conducting prospective comprehensive studies of exosomes as an early marker of placental dysfunction allowing the prevention of related complications as well as the detection of early brain damage to identify children at risk for neurodevelopmental disorders initiated through in utero exposures.fr
dc.language.isofrefr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Virginie Gilletfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/*
dc.subjectVésicules extracellulairesfr
dc.subjectExosomesfr
dc.subjectMicroARNsfr
dc.subjectÉpigénétiquefr
dc.subjectPlacentafr
dc.subjectNeurodéveloppementfr
dc.subjectExtracellular vesiclesfr
dc.subjectMicroRNAsfr
dc.subjectEpigeneticsfr
dc.subjectNeurodevelopmentfr
dc.titleUtilisation des exosomes circulants pour la détection précoce des changements épigénétiques du placenta et du cerveau fœtal reflétés par le profil miARNfr
dc.title.alternativeUse of circulating exosomes for the early detection of epigenetic changes in the placenta and fetal brain reflected by the miRNA profilefr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplinePhysiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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