Show simple document record

Other titre : Developpement de gallium-68 et zirconium-89 par cyclotron en utilisant des cibles pressees et validation d'un nouveau chelateur pour la preparation de traceurs TEP.

dc.contributor.advisorGuérin, Brigitte
dc.contributor.authorAlnahwi, Aiman H.fr
dc.date.accessioned2020-03-04T21:13:25Z
dc.date.available2020-03-04T21:13:25Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2020-03-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16755
dc.description.abstractLe développement de radioligands peptidiques en tant qu'outils diagnostiques pour l'imagerie TEP a connu une croissance significative. La conjugaison de chélateurs à des composes peptidiques peut simplifier leur marquage avec des radiométaux rendant l'utilisation de kits de marquage désormais possible. Avec l’accroissement des applications cliniques de radiopeptides, l'intérêt pour le développement de procédés plus simples, pratiques et efficaces pour les préparer augmente. Bien que certains chélateurs présentent une résistance élevée aux réactions de transmetallation in vivo lorsque conjugués à des peptides, ils sont souvent inadéquats pour les radiométaux tels que le gallium-68 ([Indice supérieur 68]GA) et le zirconium 89 ([Indice supérieur 89]Zr). Les conditions de radiomarquage plus difficile et/ou lente requérant du chauffage peuvent provoquer la radiolyse de radioligands peptidiques. Il y a donc intérêt à développer des procédés de production robuste et plus efficaces pour obtenir de nouveaux radiométaux émergents en plus grandes quantités, avec une grande pureté et une activité molaire apparente (AMA) élevée ainsi que de développer de nouveaux chélateurs facilitant leur complexation. L’objectif principal de cette thèse est de développer de procédés novateurs pour la préparation de radiométaux émergents, soit les [Indice supérieur 68]GA et [Indice supérieur 89]Zr, ainsi que la validation d'un nouveau chélateur de [Indice supérieur 89]Zr afin de faciliter le développement de radioligands peptidiques pour l'imagerie TEP. Dans l'introduction, nous présentons le contexte scientifique, les procédés existants de production de [Indice supérieur 68]GA et [Indice supérieur 89]Zr par cyclotron et les tendances clans le développement de nouveaux chélateurs de [Indice supérieur 89]Zr au cours de ces dernières années. Le chapitre 3 est un manuscrit accepte clans la revue Applied Radiation and Isotopes dans lequel la production par cyclotron et le procédé de purification de [Indice supérieur 68]GA ont été développées à l'aide d'une cible solide pressée de [Indice supérieur 68]Zn hautement enrichi. Les objectifs de cette étude étaient de développer un moyen plus pratique et plus efficace de préparer des cibles solides à base de [Indice supérieur 68]Zn et d'optimiser les paramètres critiques pour la purification automatisée de [Indice supérieur 68]Ga]GACl[indice inférieur 3] en utilisant un module à base de cassette pour permettre une production a grande échelle. Nous avons également conçu un nouveau support de cible magnétique en aluminium destine à faciliter le transport de la cible solide et à la libérer avant sa dissolution. Nous avons montré que notre synthèse automatisée de [Indice supérieur 68]GA représente une alternative attrayante au [Indice supérieur 68]GA produit par un générateur et un moyen très rapide et robuste permettant la production à grande échelle de [Indice supérieur 68]Ga]GACl[indice inférieur 3]. Le chapitre 4 présente une étude comparative de cibles d'ytriumYttrium-89 sous forme de feuillet et pressées pour la production de [Indice supérieur 89]Zr publiée clans Applied Sciences. Dans cette étude, nous avons étudié pour la première fois de cibles pressées d'89Y pour la préparation de [Indice supérieur 89]Zr -oxalate via une réaction de type (p,n). Nous avons mis au point un procédé de purification simple et efficace à base de cassettes fournissant une activité molaire effective très élevée de [Indice supérieur 89]Zr -oxalate. Dans l'ensemble, nos résultats ont montré que l'irradiation des cibles pressées d'[Indice supérieur 89]Y est un processus peu coûteux et très efficace pouvant offrir une méthode alternative au feuillet de [Indice supérieur 68]Zn pour la production de [Indice supérieur 89]Zr. Le chapitre 5 est un manuscrit soumis dans en Chemical Sciences dans lequel nous avons présenté la synthèse d'un nouveau chélateur acyclique à base de ligands N-hydroxy-N-methyl succinamides (4HMS) et nos travaux de validation pour sa complexation au [Indice supérieur 89]Zr. Nous avons constaté que le [Indice supérieur 89]Zr-4HMS présentait une activité molaire, une stabilité et des performances in vivo supérieures au [Indice supérieur 89]Zr-DFO, le chélateur de référence utilisé en clinique pour l'imagerie par immuno-TEP. A partir d'études par la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT), nous avons proposé une explication a la stabilité supérieure du [Indice supérieur 89]Zr-4HMS. Une discussion générale qui intègre nos résultats en les comparant avec ceux de la littérature et en soulignant les qualités de nos approches et les propriétés de notre chélateur a été donnée. Nous avons conclu que la production et la purification de [Indice supérieur 68]Ga et de [Indice supérieur 89]Zr via cyclotron à l'aide de cibles pressées et le développement d'un chélateur bifonctionnel 4HMS sont prometteurs pour une exploration plus approfondie de radioligands peptidiques pour l'imagerie TEP.fr
dc.description.abstractAbstract: There has been a significant growth in the development of peptide-based radioligands as diagnostic tools for PET imaging. The ability to attach bifunctional chelators (BFCs) to peptides can extremely simplify their labelling with radiometals to the point where kit formulations are now possible. With the expanding clinical applications of metal-based radiopeptides, interest in the development of more convenient and efficient ways to prepare them is rising. Although other groups, along with us, have shown that some BFCs present high resistance to transmetallation reactions in vivo when labelled and conjugated to peptides, they are often inadequate for radiometals such as gallium-68 (68Ga) and zirconium-89 (89Zr). The harsh and/or slow radiolabelling chemistry may cause radiolysis of peptide-based radioligands. There is a need for robust and more efficient production methods to obtain larger amounts of new emerging radiometals with high purity and effective molar activity (E A) and to develop novel chelators for facilitating their complexation. THE MALN OBJECTIVE of this thesis is to develop novel processes for the preparation of emerging 68Ga and 89Zr radiometals as well as the validation of a novel 89Zr chelator for ultimately providing improved peptide-based radioligands for PET imaging. In the introduction, we present the scientific context, the current state of cyclotron-produced 68Ga and 59Zr and the trends in the development of new 59Zr chelators over the last years. Chapter 3 is a manuscript accepted in the Journal of Applied Radiation and isotopes in which the production and purification of 68Ga via cyclotron was developed using solid pressed target of high enriched 68Zn. The objectives of this study were to develop a more convenient and efficient way to prepare 67n-based solid targets and to optimize the critical parameters for the automated purification of [68Ga]GaCl3 by using a cassette-based module for enabling large-scale routine production. We also designed a new magnetic target support in aluminum for facilitating solid target transport and release prior dissolution. We demonstrated that our automated radiosynthesis of 68Ga represents an attractive alternative to 68Ga-produced by generator and a very fast and robust way for enabling large-scale routine production of [68Ga]GaC13 in Curies amount. Chapter 4 presents a comparative study with 89Y-foil and 59Y-pressed targets for the Production of 89Zr published in Applied Sciences. In this study, we investigated for the first time the use of 59Y-pressed target for the preparation of 89Zr-oxalate via a (p,n) reaction. We developed a simple and efficient cassette-based purification process that provided very high effective molar activity of '9Zr-oxalate. Overall, our results showed that the irradiation of '9Y-pressed targets is a low-cost and very effective process that can offer an alternative method for 89Zr production. Chapter 5 is a manuscript submitted in Cheiiiical Sciences in which we reported the synthesis of a new acyclic N-hydroxy-N-methyl succinamide-based chelator OHMS) and our first investigations into its use for 89Zr complexation. We found that 89Zr-4H1 IS exhibited superior molar activity, stability and in vivo performance than '9Zr-DFO, the gold standard chelator used in clinic for immuno-PET imaging. Based on density functional theory (DFT) calculations, we proposed a rationale for the superior stability of the 59Zr-4HMS. Finally, a general discussion that integrating all the results, comparing them with with the literature, highlighting the qualities of our approaches and the properties of our chelator is given. -We concluded that the production and purification of 68Ga and 89A via cyclotron using pressed targets and development of bifunctional 4RMS chelator are promising for further exploration of peptide-based radioligands for PET imaging.fr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Aiman Alnahwifr
dc.subjectCyclotron-produced radiometalsfr
dc.subjectGallium-68fr
dc.subjectZirconium-89fr
dc.subjectChelator 4HMSfr
dc.subjectHigh molar activityfr
dc.titleDevelopment of gallium-68 and zirconium-89 produced by cyclotron using pressed targets and validation of a novel 89Zr chelator for the preparation of PET tracersfr
dc.title.alternativeDeveloppement de gallium-68 et zirconium-89 par cyclotron en utilisant des cibles pressees et validation d'un nouveau chelateur pour la preparation de traceurs TEP.fr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineSciences des radiations et imagerie biomédicalefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


Files in this document

Thumbnail

This document appears in the following Collection(s)

Show simple document record