Approche multiconformationnelle dans l'étude des structures polypeptidiques

Abstract

Les méthodes d'analyse conformationnelle ont pour but de simuler et d'expliquer le comportement "in situ" des molécules. Pour cela, l'approche classiquedlans ce genre d'analyse consiste à déterminer quelle est la conformation la plus stable de la molécule étudiée. Or, plus récemment, les chercheurs se sont rendu compte que l'activité d'un peptide était plutôt due au comportement d'un ensemble de molécules éventuellement interconvertibles. Cela permet de prendre en compte les variations du milieu environnant les molécules. Nous avons appliqué, de manière standard, le programme PEPSEA de génération et minimisation de conformations développé et validé au laboratoire, à l'étude de deux familles de peptides. L'analyse a été abordée de manière globale. En effet, plutôt que de s'intéresser exclusivement à l'étude de quelques conformères stables, nous avons déterminé par une approche statistique les orientations conformationnelles globales d'une molécule. Cette approche a été appliquée à l'analyse d'un peptide CCK-5 et son isomère D-Trp, partie C-terminale de la cholécystokinine, une hormone impliquée dans les mécanismes convulsifs. Nous avons déterminé les particularités conformationnelles de ces peptides et ainsi pu expliquer certaines activités, étudiées par ailleurs dans la littérature, par rapport au comportement conformationnel. Dans un deuxième temps, cette approche a été utilisée pour l'étude d'un problème très important dans les processus d'activité biologique des molécules: la complexation avec les ions. En effet, de nombreuses molécules biologiques n'acquièrent leur activité que par le biais d'une telle complexation. Les deux peptides étudiés sont Pro-D-Ala et Pro-D-Ala-Ala, impliqués dans une complexation avec les ions calcium. L'approche théorique globale de ce problème nous a permis ie proposer une conformation possible pour le complexe Pro-D-Ala-Ala/Ca2+, complexe dont la formation a été mise en évidence par des études expérimentales. Les résultats obtenus encouragent l'adoption de ce type d'approche dans l’analyse conformationnelle car elle permet de prendre en compte l'aspect dynamique des processus biologiques.