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dc.contributor.advisorAmrani, Abdelaziz
dc.contributor.authorSainarayan, Poojafr
dc.date.accessioned2020-02-25T14:36:29Z
dc.date.available2020-02-25T14:36:29Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2020-02-25
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16468
dc.description.abstractLe diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune, dans laquelle les cellules autoréactives sont dirigées vers les cellules bêta du pancréas qui produisent de l'insuline. Cette inflammation chronique du pancréas et la destruction des îlots sont facilitées par diverses cellules immunitaires, notamment les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes T. Nous avions précédemment montré qu'un dysfonctionnement du pool et de la fonction suppressive des Tregs chez les souris NOD pourraient être rétablis par l'administration de GM-CSF ou de la TSLP, qui sont reconnues pour activer la voie de signalisation STAT5. Puisque le dysfonctionnement de STAT5B est devenu un facteur contributif des anomalies des cellules dendritiques (DC) pouvant contribuer à un défaut de Tregs chez les souris NOD, nous avons généré des souris transgéniques NOD.CD11cSTAT5B-CA exprimant une forme constitutivement active du gène STAT5B sous le contrôle du promoteur CD11c. Nous avons observé que 100% des souris transgéniques NOD.CD11cSTAT5B-CA étaient protégées contre la maladie et que cette protection était associée à une augmentation du pool et de la fonction suppressive des Tregs. Ces données suggèrent que le développement de Tregs en présence de STAT5B-CA.DC a conduit à des Treg stables qui jouent un rôle important dans le maintenance de la tolérance immunitaire chez les souris NOD. Conformément à ces découvertes, la différenciation in vitro des Tregs, spécifiques à un antigène du soi, en présence de STAT5B-CA.DCs, présentaient une fonction suppressive élevée. De façon similaire, les nTreg purifiés des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA ont présenté une fonction suppressive élevée par rapport aux nTreg purifiés des souris NOD. Les nTregs des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA expriment des niveaux élevés de marqueurs inhibiteurs tels que CTLA-4 par rapport aux nTregs des souris NOD. Les molécules inhibitrices du Tregs jouent un rôle crucial dans la suppression optimale des cellules autoréactives. Fait intéressant, 50% des souris NOD.CD11c.STAT5B-CA.LAG-3-/- deviennent diabétiques et présentent une réduction drastique des Tregs par rapport aux souris NOD.CD11cSTAT5B-CA. Ces résultats suggèrent que la stabilité des Tregs a été restaurée dans l'environnement STAT5B-CA.DCs mais perdue en l'absence de LAG-3. Les molécules inhibitrices PD-1, CTLA-4 et LAG-3 exprimées sur les Tregs et non Tregs des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA ont été comparées aux souris pré-diabétiques NOD et NOD.CD11cSTAT5B-CA.LAG-3-/-. De façon intéressante, CTLA-4 est augmenté seulement chez les Tregs des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA mais pas chez les Tregs des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA.LAG-3-/-. De plus, PD-1 and LAG-3 sont régulés à la hausse seulement chez les cellules non-Tregs (CD4+ T cells) des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA comparativement aux souris NOD. Nos résultats suggèrent que CTLA-4 serait important pour la fonction suppressive des Tregs des souris NOD.CD11cSTAT5B-CA alors que l’expression de PD-1 et LAG-3 par certaines populations de cellules T CD4+ seraient importants pour participer au contrôle des réactions autoimmunes.fr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Pooja Sainarayanfr
dc.subjectDiabète de type 1fr
dc.subjectLymphocytes Tfr
dc.subjectSouris NODfr
dc.subjectTregsfr
dc.titleRole of Checkpoint Inhibitory Molecules in the development of Type 1 Diabetesfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineImmunologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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