The NOD-like receptors as endogenous inhibitors of multiple sclerosis

Abstract

Abstract : Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease of the CNS, manifested by relapses in the early phase followed by progressive disability in the later phase. Innate and adaptive immune responses play a critical role in the onset and progression of the disease; however, the current MS treatments mainly target adaptive immune response with limited effect on innate immune response and inflammation within the CNS. Therefore, the endogenous anti-inflammatory molecules are potential therapeutic targets to prevent MS pathology. NOD-like receptors (NLRs) are a family of innate immune receptors that are smart regulators of inflammation within the cells. Some members of the NLR family induce inflammatory responses such as NLRP1 and NLRP3, while some other members inhibit inflammatory pathways such as NLRP12 and NLRX1. The focus of this study is to evaluate the hypothesis that anti-inflammatory NLRs prevent the onset and progression of MS. The hypothesis was addressed by investigating the anti-inflammatory roles of NLRP12 and NLRX1 in the pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), the mouse model of MS. NLRP12 is a negative regulator of NF-κB pathway and is expressed in immune cells including myeloid cells and T cells. Using Nlrp12-/- mice, this study demonstrates the dual immunoregulatory function of NLRP12 in the pathogenesis of EAE. NLRP12 inhibits the progression of EAE induced by myelin-adjuvant immunization but does not prevent the onset of spontaneous EAE (spEAE) in myelin-specific T cell receptor (TCR) transgenic mice (2D2). In vitro experiments demonstrate the negative regulatory function of NLRP12 in the activation of microglia and T cells. NLRP12 inhibits the very early events downstream of TCR signaling pathway, indicating its immunoregulatory role in a T cell-intrinsic manner. Unlike NLRP12, NLRX1 is a mitochondria-located NLR that ubiquitously expressed. NLRX1 is an inhibitor of NF-κB pathway and can prevent the onset of spEAE in 2D2 mice. Considering the innate immune cells as the crucial activator of T cell response, this part of the study focuses on the anti-inflammatory effect of NLRX1 in innate immune cells. Adoptive transfer experiments using lymphocyte-deficient Nlrx1-/-Rag-/- mice demonstrate that NLRX1 inhibits the inflammation in innate immune compartments. More specifically, in the very early stages of CNS inflammation, NLRX1 inhibits the activation of microglia and the induction of neurotoxic astrocytes that cause oligodendrocytes and neuronal death. The results of this study support the inside-out model of MS, in which neurodegenerative processes within the CNS are the possible triggers of autoreactive T cell response. Additionally, several polymorphisms of NLRX1 have been discovered in MS-affected families that suggest NLRX1 as a potential risk factor for MS. Taken together, these findings demonstrate that NLRs are endogenous inhibitors of inflammation and can be considered as potential therapeutic targets for preventing CNS inflammation in MS.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique du système nerveux central (SNC) qui se manifeste par des rechutes dans la phase précoce de la maladie suivies d'une invalidité progressive dans la phase ultérieure. Les réponses immunitaires innées et adaptatives jouent un rôle crucial dans l'apparition et la progression de la maladie. Cependant, les traitements disponibles actuellement pour la SEP ciblent principalement la réponse immunitaire adaptative avec un effet limité sur la réponse immunitaire innée et l'inflammation du SNC. Par conséquent, les molécules anti-inflammatoires endogènes sont des cibles thérapeutiques potentielles pour prévenir la pathologie de la SEP. Les récepteurs de type NOD (NLR) sont une famille de récepteurs immunitaires innés qui sont des régulateurs de l'inflammation dans les cellules. Certains membres de cette famille, tels que NLRP1 et NLRP3, induisent des réponses inflammatoires, tandis que d'autres membres, comme NLRP12 et NLRX1, inhibent les voies inflammatoires. L'objectif de cette étude est d’investiguer si les NLRs anti-inflammatoires préviennent l'apparition et la progression de la SEP. Pour atteindre notre objectif, nous avons examiné les rôles anti-inflammatoires de NLRP12 et NLRX1 dans la pathogenèse de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le modèle murin de la SEP. NLRP12 est un inhibiteur de la voie NF-κB et est exprimé dans les cellules immunitaires, y compris les cellules myéloïdes et les cellules T. À l'aide de souris Nlrp12-/-, cette étude démontre la double fonction immunorégulatrice de NLRP12 dans la pathogenèse de l'EAE. NLRP12 inhibe la progression de l'EAE induite par l'immunisation avec un adjuvant à la myéline, mais n'empêche pas l'apparition de l’EAE spontanée (spEAE) chez les souris transgéniques du récepteur de cellules T spécifique à la myéline (TCR) (2D2). Des expériences in vitro démontrent la fonction inhibitrice de NLRP12 dans l'activation des microglies et des cellules T. NLRP12 inhibe les événements précoces en aval de la voie de signalisation du TCR, indiquant son rôle immunorégulateur de manière intrinsèque aux cellules T. Contrairement à NLRP12, NLRX1 est un NLR situé au niveau des mitochondries qui est exprimé de manière omniprésente. NLRX1 est un inhibiteur de la voie NF-κB et peut empêcher l’apparition de la spEAE chez les souris 2D2. Considérant que les cellules immunitaires innées sont les principaux activateurs de la réponse des cellules T, cette partie de l'étude se concentre sur l'effet anti-inflammatoire de NLRX1 dans les cellules immunitaires innées. Des expériences de transfert adoptif utilisant des souris Nlrx1-/- Rag-/- déficientes en lymphocytes démontrent que NLRX1 inhibe l'inflammation dans les compartiments immunitaires innés. Plus spécifiquement, au tout début de l'inflammation dans le SNC, NLRX1 inhibe l'activation des microglies et l'induction d'astrocytes neurotoxiques qui provoquent la mort des oligodendrocytes et des neurones. Les résultats de cette étude démontrent que les processus neurodégénératifs au sein du SNC sont des déclencheurs possibles de la réponse des cellules T autoréactives. De plus, plusieurs polymorphismes de NLRX1 ont été découverts dans des familles affectées par la SEP, suggérant que NLRX1 serait un facteur de risque potentiel pour la SEP. Pris dans leur ensemble, ces résultats démontrent que les NLR sont des inhibiteurs endogènes de l'inflammation et peuvent être considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles pour la prévention de l'inflammation du SNC dans la SEP.