Contribution de SHP1 dans le maintien de l’homéostasie intestinale et dans le développement du cancer colorectal et de l’inflammation intestinale

Abstract

SHP1 (Src homology 2 domain-containing phosphatase 1) est une tyrosine phosphatase hautement étudiée dans les cellules hématopoïétiques où elle est décrite comme étant un régulateur négatif de plusieurs voies de signalisation et un suppresseur de tumeur. SHP1 est également exprimé dans les cellules épithéliales, dont l’épithélium intestinal, où son rôle physiologique est peu étudié. Des travaux antérieurs ont déjà montré in cellulo que SHP1 semblait réguler l’activité transcriptionnelle du complexe b-caténine/TCF4 en déphosphorylant la b-caténine directement. De plus, un modèle de souris invalidées pour SHP1 dans les cellules épithéliales intestinales (Shp1CEI-KO) a montré que la perte d’expression de SHP1 dans les CEIs mène à une augmentation de la prolifération et d’expression de la b-caténine. Ces souris présentent aussi une intestinalomégalie, probablement issue d’une hypertrophie cellulaire. Nous avons donc poursuivi nos travaux afin de mieux caractériser le rôle de SHP1 dans le maintien de l’homéostasie de l’épithélium intestinal, mais également dans le développement de maladies telles que le cancer colorectal et l’inflammation intestinale. Ainsi, nous avons utilisé le modèle murin Shp1CEI-KO, de même que des cellules cancéreuses colorectales (HCT116 et HT29) sous-exprimant SHP1 grâce à un lentivirus codant pour un shARN ciblant SHP1. Dans ces deux modèles, nous avons observé que la perte, ou la sous-expression, de SHP1 mène à une hypertrophie cellulaire, liée à une augmentation de la signalisation S6K/S6 et S6K/eEF2 et de la synthèse protéique telle que mesurée par la technique SUnSET. Ainsi, le mécanisme impliqué dans l’hypertrophie semble maintenu chez les souris Shp1CEI-KO et dans les lignées cellulaires sous-exprimant SHP1. De plus, nous avons observé que la sous-expression de SHP1 dans des lignées cancéreuses colorectales humaines augmente leur capacité à croître en indépendance d’ancrage. Cependant, les souris Shp1CEI-KO ne développent pas de tumeurs intestinales avec l’âge. Tout de même, le croisement des souris Shp1CEI-KO avec des souris ApcMin/+ a révélé que l’absence d’expression de SHP1 dans l’épithélium promeut la polypose intestinale. De plus, suivant un traitement au DSS, nous avons noté que les souris Shp1CEI-KO perdent plus de poids que les souris contrôles, sans toutefois présenter d’altérations histologiques au niveau du côlon. En fait, les souris Shp1CEI-KO développent une inflammation plutôt iléale en réponse au DSS. En résumé, nos résultats montrent que SHP1 est essentiel au maintien de l’homéostasie de l’intestin grêle particulièrement en contrôlant l’activation des voies de signalisation PI3K/AKT et Wnt/b-caténine. De plus, l’expression de SHP1 semble prévenir contre le développement tumoral et de l’inflammation dans l’intestin.