Étude du mécanisme des effets cardiovasculaires de la neurotensine chez le rat

Abstract

1- La neurotensine (NT) est un puissant peptide hypotenseur chez le rat anesthésié. Nous avons étudié le mécanisme par lequel la NT produit cet effet hypotenseur. 2- L'hypotension induite par l'injection intraveineuse (i.v.) de NT chez le rat anesthésié n'est pas accompagnée ou suivie d'une tachycardie réflexe et n'est pas affectée par la vagotomie bilatérale. Par contre, un traitement préalable avec l'atropine réduit légèrement (11%) cet effet. 3- L'effet hypotenseur de la NT est fortement inhibé par un traitement préalable des animaux avec la mépyramine, la méthysergide, le disodium cromoglycate ou le dexaméthasone. Cet effet hypotenseur est associé à une élévation importante de la concentration plasmatique d'histamine et de l'hématocrite. Les variations d'histaminémie et d'hématocrite causées par la NT sont aussi inhibées par l'administration préalable de disodium cromoglycate ou de dexaméthasone. L'administration d'un bloqueur ganglionnaire comme l'hexaméthonium inhibe l'hypotension induite par la NT sans affecter l'augmentation de l'hématocrite. L'administration du [D-Trp11] -NT, un antagoniste des récepteurs de la NT, ou de doses sub-actives de NT inhibent sélectivement les variations d'histaminénie, d'hématocrite et de pression artérielle causées par la NT. 4- Chez les rats anesthésiés et traités avec un bloqueur ganglionnaire, l'effet hypotenseur de la NT est converti en un effet biphasique dépresseur-presseur. La composante pressive prédomine lorsque les doses de NT sont plus élevées et elle est accompagnée d'une tachycardie. La composante pressive et la tachycardie sont réduites suite à l'ablation des surrénales et à l'administration de prazosin ou de méthysergide. La tachycardie est aussi réduite par le propranolol. La méthysergide potentie la composante dépressive de l'effet biphasique dépresseur-presseur de la NT. Cette potentiation est inhibée par le captopril. 5- La néphrectomie bilatérale et le traitaient des animaux avec le captopril ou la saralasine réduisent l'effet hypotenseur de la NT sans interférer avec l'augmentation de l'histaminémie et de l'hématocrite induite par la NT. 6- Les effets presseurs de la noradrénaline (NA), du diméthylphénylpipérazinium (DMPP), de la physostigmine (PHYS) et de l'angiotensine II (ATII) chez les rats anesthésiés ne sont pas inhibés par l'infusion de doses hypotensives de NT. Par contre, les effets presseurs de la NA, de l'ATII et de la vasopressine (VSP) sont réduits lorsque l'hypotension est causée par l'administration simultanée de NT et d'hexaméthoniun. L'infusion (i.v.) d'un volume élevé (6 ml) d'une solution colloïdale (Volex) à des rats rendus hypotendus par l'administration de NT renverse l'hypotension et les changements d'hématocrite causés par la NT. 7- La NT provoque la libération d'histamine à partir du cœur perfusé de rat. Cet effet est réduit par le disodium cromoglycate, le dexaméthasone et le traitement chronique avec le composé 48/80. L'inhibition de la libération d'histamine ne réduit pas l'augmentation de la résistance coronarienne causée par la NT. 8- La NT provoque la libération d'histamine et de sérotonine (5- HT) à partir du train postérieur perfusé de rat. La libération d'histamine et de 5-HT est inhibée par le traitement chronique avec le composé 48/80 mais n'est pas affectée par le traitement au dexaméthasone. Le disodium cromoglycate inhibe légèrement la libération d'histamine induite par une faible concentration de NT. L'effet vasoconstricteur de la NT dans cette préparation est inhibé par la méthysergide et le traitement chronique avec le composé 48/80. Les cinétiques de l'effet vasoconstricteur et de la libération de 5-HT par la NT sont identiques. Les groupements chimiques responsables de la libération d'histamine par la NT à partir du train postérieur perfusé sont localisés dans la région C-terminale de la molécule, plus précisément, dans la séquence suivante: Arg9 - Pro10- Tyr11 – I1e12 - Leu13 - OH. La sécrétion optimale d'histamine par la NT exige la présence d'un groupement carboxyl libre en position C-terminale et d'un acide aminé aromatique avec une configuration lévogyre en position 11. 9- Pris dans leur ensemble, ces résultats indiquent que l'hypotension induite par la NT chez le rat anesthésié résulte d'une vasodilation périphérique et d'une extravasation plasmatique auxquelles participent des substances endogènes telles l'histamine et la sérotonine. Certains résultats soulèvent la possibilité qu'une partie de l'effet hypotenseur de la NT pourrait résulter d'une interférence avec l'activité du système rénine-angiotensine. Nos résultats indiquent aussi que, dans certaines conditions expérimentales (ex. rats traités avec l'hexaméthonium) la NT provoque la libération endogène de catécholamines à partir des glandes surrénaliennes. Ces catécholamines semblent responsables en partie des effets presseur et chronotrope positif de la NT chez les rats traités avec un bloqueur ganglionnaire et pourraient aussi contribuer à la résistance à l'effet hypotenseur de la NT chez les rats néphrectomisés. Notre étude sur la relation entre la structure chimique et l'activité libératrice d'histamine de la NT démontre que les exigences structurales des récepteurs responsables de cet effet sont relativement semblables à celles rencontrées dans la plupart des autres organes ou tissus étudiés.