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dc.contributor.advisorAmrani, Abdelaziz
dc.contributor.advisorDupuis, Gilles
dc.contributor.authorGaudreau, Simon
dc.date.accessioned2019-12-06T18:41:16Z
dc.date.available2019-12-06T18:41:16Z
dc.date.created2011
dc.date.issued2011
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16246
dc.description.abstractLe maintien de la tolérance périphérique est essentiel à l'homéostasie du système immunitaire. Les avancées en recherche portant sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le maintien de la tolérance périphérique ont progressé de façon importante au cours des dix dernières années. Il est maintenant clairement établi que les lymphocytes T régulateurs (Trég) et les cellules dendritiques (CD) sont les principales sous-populations lymphocytaires de la tolérance périphérique. Un déséquilibre dans l'homéostasie de ces deux types cellulaires entraîne des maladies auto-immunes graves telles que l'arthrite rhumatoïde, l'encéphalite auto-immune, la colite auto-immune et le diabète insulinodépendant (DT1). Le DT1, autant chez l'homme que chez la souris Non Obese Diabetic (NOD), résulte de la destruction sélective des cellules B du pancréas par des lymphocytes T CD4+ et CD8+ qui reconnaissent des autoantigènes du soi présentés par des cellules présentatrices d'antigènes telles que les CD. Le DT1 est déclenché, car des anomalies phénotypiques et fonctionnelles des lymphocytes Trég et CD tolérogènes compromettent le maintien de la tolérance périphérique nécessaire au maintien de l’anergie des lymphocytes T autoréactifs. Nos travaux avaient comme objectif de déterminer si la cytokine granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) était capable d'induire la tolérance chez la souris NOD. Le 1er objectif de nos recherches était d'entreprendre une étude in vivo qui consistait à traiter des souris NOD prédiabétiques avec le GM-CSF afin d'évaluer le potentiel de cette cytokine à induire la protection contre le DT1. Nos résultats ont montré que le GM-CSF protège contre le DT1 en augmentant le nombre des Trég et des CD tolérogènes ayant une faible capacité à activer des lymphocytes T diabétogènes. En utilisant des expériences de transfert du diabète, nous avons montré que ces CD sont requises pour l'expansion des Trég responsables de la protection contre le diabète. Le 2e objectif était de déterminer si le GM-CSF affectait directement la différentiation des précurseurs hématopoïétiques de la moelle osseuse en CD tolérogènes chez la souris NOD. Nos résultats ont montré que le GM-CSF agissait sur les cellules souches de la moelle osseuse de la souris NOD en convertissant leur différentiation ex vivo de CD immunogènes en CD tolérogènes capables d'inhiber l'activation des lymphocytes T CD8+ diabétogènes par la voie de signalisation PD-1/PD-L1 et d'empêcher le développement du diabète in vivo. Le 3e objectif consistait à comprendre les mécanismes d'action du GM-CSF sur l'induction de lymphocytes Trég in vitro et in vivo. Les résultats ont montré que le GM-CSF aide au maintien de l'expression de Foxp3 chez les Trég exprimant PD-1 et favorisait l'induction d'une population de lymphocytes T conventionnels (Tconv) CD4+CD25'PD-1+ capables de maintenir les CD dans un état immature par la voie de signalisation PD-1/PD-L1. De plus, nos travaux ont révélé que ce mécanisme était responsable de la diminution de la capacité de ces CD à promouvoir l'activation des lymphocytes T CD8+ diabétogènes. Nos travaux nous permettent de conclure que le GM-CSF est un facteur hématopoïétique important pour l'induction de la tolérance in vivo et que cette cytokine devrait faire partie d'un des médiateurs ciblés en vue d'améliorer les thérapies cellulaires actuelles qui ont pour but de guérir le DT1 chez l'homme.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Simon Gaudreau
dc.subjectAuto-immunité
dc.subjectCellules dendritiques
dc.subjectDiabète de type 1
dc.subjectGranulocyte macrophagecolony stimulating factor
dc.subjectLymphocytes T régulateurs
dc.subjectProgrammed death-1
dc.subjectProgrammed death ligand-1
dc.titleRôle du GM-CSF dans l'induction de la tolérance au diabète de type 1 chez la souris NOD
dc.typeThèse
tme.degree.disciplineImmunologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelDoctorat
tme.degree.namePh.D.


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