Étude du mécanisme d'action de l'endothéline-1 sur les voies aériennes de cobaye in vitro, de ses effets sur les cellules sanguines et endothéliales et son rôle physiopathologique

Abstract

Les endothélines (ET-1, 2, 3) constituent une famille de peptides vasoactifs ayant des effets sur le muscle lisse vasculaire (vasoconstriction) et non vasculaire (bronchoconstriction). L'ET-1 est synthétisée et libérée par plusieurs tissus dont les cellules endothéliales. La présence de ce peptide dans la circulation sanguine et son importante distribution au niveau du poumon suggèrent que l'ET-1 pourrait exercer différents effets régulateurs. Cette étude fut d'abord entreprise dans le but de définir le mécanisme d'action de la réponse bronchopulmonaire induite par l'ET-1 dans les voies respiratoires de cobaye puis identifier l'interrelation existante entre l'ET-1, les plaquettes, les cellules sanguines et l'endothélium vasculaire dans l'action antiagrégeante de l'ET-1. Dans un dernier temps, nous nous sommes intéressés aux fluctuations plasmatiques d'ET immunoréactive dans des conditions pathologiques telles le choc endotoxique, anaphylactique et hémorragique. La première partie de nos travaux nous a permis de montrer que la réponse bronchoconstrictrice induite par l'ET-1 est en partie médiée via la libération de différents médiateurs (TxA2, PAF, LT), que cette réponse implique un échangeur Na+/H+, que l'ET-1 induit la libération d'oxyde nitrique (NO) comme EpDRF, que l'effet bronchoconstricteur de l'ET-1 induit l'activation de protéine kinase C, que ces effets sur le poumon sont renversés par la dexaméthasone. Dans la seconde série d'études, l'ET-1 n'induit aucun effet sur l'agrégation des plaquettes humaines ou de chien dans des fractions de sang complet ou de plasma riche en plaquettes mais induit la libération de prostacycline (inhibée par l'indométacine) chez les cellules endothéliales de l'aorte bovine en culture. Dans l'étude des modèles expérimentaux de chocs, la concentration plasmatique d'ET immunoréactive est augmentée sans toutefois que nous puissions établir une relation de cause à effet permettant de démontrer un rôle pour l'ET dans les chocs puisque la libération d'ET-ir survient après celle de la TxA2 et du PGI2 lors du choc endotoxique chez le porc et que l'hypovolémie et/ou l'hypotension observées lors du choc hémorragique n'a pas amené une augmentation des niveaux d'ET-ir circulante.