Les effets anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le profil d'expression génique dans l'intestin humain à mi-gestation

Abstract

L'indométacine et l'ibuprofène sont des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) utilisés entre autre en période postnatale chez les enfants prématurés afin de remédier à la persistance du canal artériel. L'utilisation de ces AINS chez les enfants prématurés est associée à une augmentation des risques du développement de l'entérocolite nécrosante (ECN), une maladie caractérisée par des lésions de la muqueuse intestinale pouvant mener à une perforation de la paroi intestinale. Le but de notre étude est de déterminer les impacts de ces AINS sur les processus biologiques dans l'iléon et le côlon humain à mi-gestation afin d'identifier les mécanismes par lesquels ces AINS sont impliqués dans l'entéropathie des enfants prématurés. Nous avons tout d'abord effectué une courbe dose réponse de l'inhibition de la production de la prostaglandine E2 par l'ibuprofène et l'indométacine dans l'intestin humain à mi-gestation. Nous avons déterminé qu'une concentration de 100µM pour l'ibuprofène et de 1µM pour l'indométacine était optimale pour inhiber plus de 90% de la production de la prostaglandine E2 dans l'iléon et dans le côlon. Nous avons par la suite utilisé des micropuces à ADN provenant de Illumina afin de déterminer le profil d'expression génique dans des explants intestinaux cultivés en présence d'ibuprofène (100µM) ou d'indométacine (1 µM) pendant 48h. Les gènes différentiellement exprimés ont été analysés avec un logiciel d'analyse bio-infomatique (IPA 8,8) afin d'identifier les processus biologiques affectés par ces AINS. Cette approche basée sur IPA nous a permis d'identifier plusieurs voies canoniques importantes qui sont modulées par l'ibuprofène et l'indométacine dont celles qui sont impliquées dans la production du stress oxydatif cellulaire et dans la production de l'ATP comme : « réponse au stress oxydatif médié par NRF2 », « voie des pentoses phosphates », « production de monoxyde d'azote et de dérivés réactifs de l'oxygène par les macrophages », « métabolisme du glutathion », « dysfonctions mitochondriales », « glycolyse », « phosphorylation oxydative ». La modulation des ces voies canoniques pourrait être à l'origine des dommages causés à l'intestin par les AINS. En conclusion, notre étude montre que ces AINS induisent des effets métaboliques nuisibles dans l'intestin humain immature. Cela démontre qu'il est important de mieux comprendre les mécanismes moléculaires engendrés par les AINS chez les enfants prématurés.