Rôle de la MAP kinase p38 dans la prolifération et la différenciation des cellules intestinales humaines

Abstract

Les MAP kinases (MAPKs ou Mitogen-Activated Protein Kinases) appartiennent à une famille de protéine kinases à spécificité sérine/thréonine rapidement activées en réponse à une grande variété de stimuli externes. Elles sont classées en deux grandes catégories : les MAPKs de prolifération, contenant les membres p42 et p44, et les MAPKs de stress, contenant les membres p38 et JNK (c-Jun N-terminal kinase). Certains groupes de recherche ont démontré récemment que la MAPK p38 jouait un rôle essentiel dans l'induction de la différenciation de lignées cellulaires musculaires, adipocytaires et neuronales. Cependant, rien n'est connu sur le rôle physiologique des MAPKs de stress dans les cellules intestinales. Le but de ce projet de recherche était donc de déterminer le rôle physiologique de la MAPK p38 dans la régulation de la prolifération et de la différenciation intestinale. La réalisation de ce projet de recherche a été divisée en quatre étapes. La première étape consistait à déterminer la localisation cellulaire et sub-cellulaire de la MAPK p38 active le long de l'axe cryptevillosité de l'épithélium intestinal humain. Nous avons ainsi démontré que la localisation de la MAPK p38 active était nucléaire et villositaire dans l'axe cryptevillosité de l'épithélium intestinal fœtal humain. Nous avons ensuite démontré que la MAPK p38 était peu active dans les cellules intestinales prolifératives indifférenciées, mais que son activité était fortement induite dans les cellules intestinales en voie de différenciation ou différenciées. La deuxième étape du projet consistait à étudier le rôle de l'activité de la MAPK p38 dans la prolifération et la différenciation intestinales. Nous n'avons observé aucun rôle précis de la MAPK p38 dans la prolifération des cellules intestinales. Cependant, nous avons constaté qu'un des rôles de l'induction de l'activité p38 dans les cellules en voie de différenciation était d'activer l'expression de marqueurs de différenciation intestinale, notamment la sucrase-isomaltase et la phosphatase alcaline. La troisième étape consistait donc à étudier le mécanisme de régulation de l'expression de la sucrase-isomaltase par la MAPK p38. Nos résultats suggèrent que la transcription de la sucrase-isomaltase était induite par le facteur de transcription intestinal Cdx2, phosphorylé et activé lui-même directement par la MAPK p38. La quatrième et dernière étape de ce projet de recherche consistait à étudier la régulation de l'activité de la MAPK p38 et de l'expression de la sucrase-isomaltase par d'autres protéine kinases et par certains facteurs extracellulaires. Nous avons donc démontré que l'activité de la MAPK p38 et l'expression de la sucrase-isomaltase dans les cellules intestinales en différenciation étaient dépendants de l'activité de la PI3K (phosphoinositide 3-kinase). Nous en avons donc déduit que la cascade d'activation PI3K-p38-Cdx2 était essentielle et nécessaire à la différenciation intestinale. Nous avons également observé que le facteur de croissance EGF, important dans le maintien de l'intégrité de l'axe crypte-villosité, module négativement l'expression de la sucrase-isomaltase via l'inactivation de la MAP kinase p38.