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dc.contributor.advisorMarsault, Éric
dc.contributor.advisorLavigne, Pierre
dc.contributor.authorBruneau-Cossette, Laurentfr
dc.date.accessioned2019-11-25T14:33:35Z
dc.date.available2019-11-25T14:33:35Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2019-11-25
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16191
dc.description.abstractLes récepteurs couplés aux protéines G sont une classe de protéines membranaires de haute importance d’un point de vue pharmacologique. Leurs actions dans l’organisme, allant de l’odorat à la régulation du métabolisme du glucose, passent toutes par un phénomène plus global : la transduction du signal. Ainsi, les récepteurs couplés aux protéines G transforment un signal extracellulaire, sous la forme d’un ligand, en un signal intracellulaire, principalement via l’action des protéines G et des arrestines, générant ultimement une réponse de l’organisme à un stimulus. Cette fonction, et donc leur importance, est réalisée grâce à la nature dynamique de leur structure : les changements conformationnels de ces récepteurs sont essentiels à leur fonction. Il est désormais admis que les récepteurs couplés aux protéines G peuvent provoquer des réponses cellulaires différentes en fonction du ligand auquel ils sont exposés, par exemple en stimulant davantage les protéines G que les arrestines et inversement. Il s’agit du phénomène de la signalisation biaisée. Or, la nature des changements conformationnels de ces récepteurs pouvant mener à une signalisation biaisée est encore mal connue. L’objectif de ce travail est d’étudier les déterminants structuraux associés à la signalisation biaisée en utilisant comme modèle le récepteur de l’apeline, un récepteur impliqué dans la régulation du système cardiovasculaire dont le profil de signalisation est bien connu. En utilisant une approche combinée d’analyse théorique de simulations de dynamique moléculaire et d’analyse expérimentale du profil fonctionnel de mutants du récepteur, les déterminants structuraux de l’affinité du récepteur pour la protéine Gαi1 sont maintenant connus avec plus de détails. Au cours du processus, un protocole d’analyse et d’échantillonnage de simulations de dynamique moléculaire a été élaboré et testé avec succès. De plus, cinq nouveaux mutants du récepteur dont les profils de signalisation diffèrent substantiellement du profil du récepteur de type sauvage ont été identifiés, dont deux possédant une activité basale (sans stimulation par un ligand) exclusive à la protéine Gαi1. Bien qu’il manque certains résultats pour exploiter le plein potentiel des résultats de ce travail et que certains aspects du travail peuvent être substantiellement améliorés, les développements présentés ici dressent un portrait clair de la signalisation biaisée du récepteur de l’apeline et des GPCRs en général et ouvrent plusieurs avenues de recherche qui pourront être empruntées dans les années à venir.fr
dc.language.isofrefr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Laurent Bruneau Cossettefr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada*
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ca/*
dc.subjectGPCRfr
dc.subjectSignalisation biaiséefr
dc.subjectApelinefr
dc.subjectAPJfr
dc.subjectDynamique moléculairefr
dc.subjectBRETfr
dc.titleExploration des déterminants structuraux de la signalisation biaisée du récepteur de l’apelinefr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineBiochimiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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