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dc.contributor.advisorRivard, Nathalie
dc.contributor.authorGagné Sansfaçon, Jessicafr
dc.date.accessioned2019-10-04T13:10:28Z
dc.date.available2019-10-04T13:10:28Z
dc.date.created2018fr
dc.date.issued2019-10-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/16039
dc.description.abstractSHP-2 est une protéine tyrosine phosphatase qui régularise plusieurs voies de signalisation importantes dans la cellule, notamment les voies RAS/MAP Kinase et JAK/STAT. En 2009, des polymorphismes dans le gène qui code pour SHP-2 ont été associés à une susceptibilité accrue à développer une colite ulcéreuse (CU) chez une cohorte de patients Japonais. Par la suite, notre groupe a rapporté que l’expression de SHP-2 est significativement diminuée dans la muqueuse de patients atteints de CU. Par la génération d’un modèle murin de délétion dans les cellules épithéliales intestinales (Shp-2CEI-KO), notre groupe a établi une corrélation directe entre la baisse d’expression de SHP-2 et le développement de l'inflammation dans le côlon. Par ailleurs, les travaux de cette thèse démontrent que les souris Shp-2CEI-KO souffrent d’une CU chronique, avec une activation soutenue de Stat3 dans les CEI. De plus, une expression élevée des interleukines 6, 17 et 23 a été observée dans la muqueuse intestinale de ces souris avec une production importante d’espèces réactives de l’oxygène par les cellules immunitaires environnantes. À long terme, cette inflammation chronique engendre une prolifération régénérative, des dommages à l’ADN et des mutations dans le gène suppresseur de tumeur Tp53, tous des évènements associés à l’apparition d’un cancer associé à la colite (CAC) chez les souris Shp-2CEI-KO. Par opposition, nous avons généré des souris qui expriment une forme mutante constitutive active de Shp-2 dans les CEI (Shp-2CEI-E76K) et avons observé que ces souris sont résistantes au développement d’une colite induite par un stress chimique ou une infection bactérienne. Nos résultats montrent que l’expression d’une forme active de Shp-2 dans l’épithélium intestinal augmente fortement la production des cellules caliciformes et la sécrétion du mucus, impliqués dans la protection de la muqueuse contre l’inflammation et le développement du CAC. Étonnamment, la mutation de SHP-2 sur le résidu E76 a déjà été retrouvée chez des patients atteints du cancer colorectal (CRC) de type sporadique, suggérant un rôle oncogénique pour cette phosphatase dans l’intestin. Les travaux actuels montrent que l’expression de SHP-2 est fortement augmentée dans les tumeurs colorectales de patients, particulièrement dans les adénomes et les tumeurs de stade 1. Ensuite, l’inhibition de son expression dans des cellules humaines de CRC en culture réduit leur capacité à croître en indépendance d’ancrage et à migrer au travers d’une matrice extracellulaire. Cette inhibition de SHP-2 renverse également la transformation oncogénique des CEI en culture induite par l’oncogène KRASG12V. De manière intéressante, les souris Shp-2CEI-E76K développent de l’hyperplasie intestinale en vieillissant et des lésions de type festonné sessile, une lésion précurseur d’adénocarcinome. L’activation de Shp-2 accentue également la formation de polypes dans le modèle murin ApcMin/+, suggérant que l’activation de SHP-2 protège le côlon contre l’inflammation mais y promeut la tumorigenèse. En résumé, nos résultats démontrent que SHP-2 peut agir à la fois comme un oncogène dans le côlon mais aussi comme un suppresseur de tumeur en contexte inflammatoire.fr
dc.language.isofrefr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Jessica Gagné Sansfaçonfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/*
dc.subjectCancer associé à la colitefr
dc.subjectCancer colorectalfr
dc.subjectCellule caliciformefr
dc.subjectColite ulcéreusefr
dc.subjectInflammationfr
dc.subjectOncogènefr
dc.subjectSHP-2fr
dc.subjectRAS/MAPKfr
dc.titleLa tyrosine phosphatase SHP-2 : un régulateur important de l’inflammation intestinale et du cancer colorectalfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineBiologie cellulairefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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