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Other titre : Biophysical and structural characterisation of the c-Myc/Mid2 complex – Elucidation of a molecular platform for new c-Myc inhibitors discovery

dc.contributor.advisorLavigne, Pierre
dc.contributor.authorMoreau, Jean-Michelfr
dc.date.accessioned2019-09-04T20:12:18Z
dc.date.available2019-09-04T20:12:18Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2019-09-04
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15961
dc.description.abstractc-Myc est un facteur de transcription de type bHLH-LZ qui joue un rôle central dans la croissance et la prolifération cellulaire en contrôlant l’expression d’une pléthore de gènes impliqués dans la ribogénèse, le métabolisme, l’apoptose et le cycle cellulaire. Les niveaux d’expression de c-Myc sont dérégulés et surélevés suite à l’activation d’oncogène pilotes ou à la translocation de son gène. Elle devient alors oncogénique et contribue à la tumorigénèse d’un vaste éventail de cancer. De plus, les cellules tumorales surexprimant c-Myc deviennent dépendantes à son activité transcriptionnelle exacerbée et cette dépendance représente le talon d’Achille des cellules tumorales. En effet, son inhibition avec une protéine dominante négative (Omomyc) dans plusieurs modèle cellulaires et murins de cancer mène à un effondrement des tumeurs établies. Grâce à ces travaux, c-Myc est maintenant reconnue comme une cible thérapeutique importante et beaucoup d’efforts sont maintenant consacrés pour trouver des inhibiteurs de son activité transcriptionnelle. L’activité transcriptionnelle de c-Myc passe par son hétérodimérisation avec Max, un autre facteur de transcription de type bHLH-LZ, et sa liaison à des régions promotrices d’ADN. Plusieurs groupes de recherche ont tenté de développer des petites molécules capables de lier c-Myc spécifiquement afin d’empêcher cette étape préalable. De par la nature intrinsèquement désordonnée de c-Myc, l’approche classique n’a pu permettre, jusqu’à présent, le développement d’inhibiteurs spécifique avec une utilité clinique. Dans le cadre d’une précédente étude effectuée dans le laboratoire, nous avons montré qu’une région de Miz-1, un facteur de transcription de type BTB/POZ, pouvait lier spécifiquement c-Myc. Cette région de Miz-1, appelée Mid2, forme un complexe avec c-Myc et l’empêche d’héterodimériser avec Max. Ainsi, le complexe c-Myc/Mid2 offre une plateforme alternative pour développer une nouvelle génération d’inhibiteurs contre c-Myc. Ce mémoire rapporte une étude structurale et biophysique du complexe c-Myc/Mid2 ainsi que sa capacité en tant qu’inhibiteur prototypique. Le chapitre 1 présentera un état des connaissances sur c-Myc et Miz-1, exposera les inhibiteurs de c-Myc déjà existants ainsi que les particularités attribuées aux protéines intrinsèquement désordonnées. Le chapitre 2 explique les méthodes utilisées afin de mener à bien le projet. Le chapitre 3 expose l’étude des caractéristiques biochimiques du Mid2 sous forme de petits peptides, ainsi que leur capacité à complexer c-Myc et de compétitionner avec Max afin d’empêcher la liaison de l’hétérodimère à l’ADN. L’application des déterminants structuraux élucidés dans ce mémoire de maitrise permettront le développement d’une nouvelle génération d’inhibiteurs de l’oncoprotéine c-Myc, pouvant mener au final à de nouvelles thérapies pour vaincre le cancer.fr
dc.description.abstractAbstract: The c-Myc oncoprotein, a bHLH-LZ type transcription factor, plays a central role in cellular growth and proliferation by activating and repressing a plethora of genes implicated in ribogenesis, metabolism, apoptosis and cell cycle. The importance of this role is highlighted when c-Myc expression levels are upscaled/deregulated by its translocation or the activation of pilot oncogenes. The protein then becomes oncogenic and contributes toward the tumorigenesis of a wide variety of cancers. Tumor cells overexpressing c-Myc are then addicted to its enhanced transcriptional activity. This addiction is the Achille’s heel of cancer cells. In fact, inhibition with a negative dominant protein (Omomyc) in a variety of cancer cell lines and mice models leads towards tumor regression. This work led to c-Myc being recognised as an important therapeutic target and considerable efforts are now being made to find inhibitors for its transcriptional activity. c-Myc’s transcriptional activity is done in heterodimer with Max, another bHLH-LZ transcription factor, and their binding to DNA promoter regions. Many research groups attempted to develop small molecule inhibitors capable of specifically binding c-Myc to prevent the heterodimerization step. By the intrinsically disordered nature of c-Myc, rational drug design couldn’t, to this day, develop specific inhibitors with a clinical utility. In previous experiments done in our laboratory, we showed that a region of Miz-1, a BTB/POZ transcription factor, could specifically bind c-Myc. This Miz-1 region, Mid2, forms a complex with c-Myc and prevents its heterodimerization with Max. Thusly, the c-Myc/Mid2 complex offers an alternative platform for the development of a prototypic c-Myc inhibitor. This Master’s thesis is a structural and biophysical study of the c- Myc/Mid2 complex and its potency as a prototypic inhibitor. The first chapter will feature knowledge about c-Myc and Miz-1, existing direct c-Myc inhibitors and the particularities about intrinsically disordered proteins. Chapter two explains the methods used to carry out the project. Chapter three exposes a thermodynamical and biophysical study of Mid2 born peptides, their characterization in complex or not with c-Myc and their competition with Max to form the complex in presence of DNA. The application of elucidated structural determinants in this Master’s thesis will permit the development of a new generation of direct inhibitors for the c-Myc oncoprotein, leading towards novel therapies to fight cancer.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Jean-Michel Moreaufr
dc.subjectc-Mycfr
dc.subjectMaxfr
dc.subjectMiz-1fr
dc.subjectAddiction oncogéniquefr
dc.subjectIDPfr
dc.subjectDichroïsme Circulairefr
dc.subjectMid2fr
dc.subjectCancerfr
dc.subjectOncogene addictionfr
dc.subjectCircular Dichroismfr
dc.titleCaractérisation structurale et biophysique du complexe c-Myc/Mid2 - Élucidation d'une plateforme moléculaire pour la découverte de nouveaux inhibiteurs de c-Mycfr
dc.title.alternativeBiophysical and structural characterisation of the c-Myc/Mid2 complex – Elucidation of a molecular platform for new c-Myc inhibitors discoveryfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineBiochimiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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