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Other titre : Rôle de NLRX1 dans l'absorption et la libération de glutamate par les astrocytes

dc.contributor.advisorGris, Denis
dc.contributor.authorMahmoud, Shaimaafr
dc.date.accessioned2019-08-13T17:54:18Z
dc.date.available2019-08-13T17:54:18Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2019-08-13
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15845
dc.description.abstractAbstract: Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system (CNS). When glutamate is released from the presynaptic neurons to the synaptic cleft, only 20% of the released glutamate is taken up by the postsynaptic neurons to transmit the excitatory signals. The remaining glutamate (80% or more) must be collected from the extracellular space as it is potentially toxic to neurons. Excessive or prolonged exposure of neurons to glutamate induces hyperstimulation of the glutamate receptors in neurons that eventually leads to neuronal death in a process known as “glutamate excitotoxicity”. The process of glutamate uptake from the extracellular space is achieved mainly by astrocytes, which are the most numerous cell type in the CNS. Astrocytes express excitatory amino acid transporters 1 and 2 (EAAT1 and EAAT2) which are responsible for glutamate uptake. To uptake glutamate against its concentration gradient, EAAT1 and EAAT2 consume a high level of intracellular ATP. By contrast, oxidative stress inhibits their function of glutamate uptake. In addition to glutamate uptake, recent studies demonstrate that astrocytes release traces of glutamate to the extracellular space, which helps synchronize and reinforce the firing of the adjacent neurons. Astrocytes release glutamate mainly by Ca2+-mediated exocytosis. Any defect in astrocytic functions that results in reduced glutamate uptake and/or excess glutamate release predisposes to glutamate excitotoxicity, as occurs in many CNS disorders. NLRX1 is an innate immune sensor from the non-inflammasome NOD-like receptors’ family. It is known as an anti-inflammatory molecule that inhibits NF-κB and RIG-1-MAVS signaling pathways. NLRX1 also acts as a survival factor that inhibits neuronal death. Unlike other NLRs, NLRX1 is localized to the mitochondria and was shown to enhance mitochondrial fission and ATP production while it inhibits oxidative stress. Therefore, we hypothesized that by enhancing mitochondrial functions in astrocytes, NLRX1 enhances glutamate uptake and inhibits glutamate release by astrocytes. To address our hypothesis, we investigated the role of NLRX1 in glutamate uptake and release by primary astrocyte cultures from WT and NLRX1-/- mice and the mechanisms by which NLRX1 mediates its effects. Our results revealed that NLRX1 potentiates astrocytic glutamate uptake by enhancing mitochondrial ATP production and preventing oxidative stress, which in turn maintain healthy functions of EAAT1 and EAAT2 in astrocytes. NLRX1 also suppresses astrocytic glutamate release by repressing Ca2+ release from the endoplasmic reticulum (ER), which in turn suppresses Ca2+-mediated glutamate exocytosis. Taken together, our data suggest that NLRX1 is a potential regulator of glutamate homeostasis in the CNS.fr
dc.description.abstractLe glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central (SNC). Lorsque le glutamate est libéré dans la fente synaptique par les neurones présynaptiques, seulement 20% du glutamate libéré est absorbé par les neurones postsynaptiques. Le glutamate restant dans l'espace extracellulaire doit être collecté puisqu’il peut être toxique pour les neurones. Une exposition excessive ou prolongée des neurones au glutamate induit une hyperstimulation des récepteurs du glutamate, conduisant éventuellement à la mort neuronale dans le cadre d'un processus appelé « excitotoxicité du glutamate ». Les astrocytes sont les cellules qui absorbent la majorité du glutamate extracellulaire grâce à leur expression de transporteurs d’acides aminés excitateurs 1 et 2 (EAAT1 et EAAT2). Les astrocytes absorbent le glutamate contre le gradient de concentration, ce qui demande un taux élevé d’ATP intracellulaires. Un haut taux de stress oxydatifs inhibe l’absorption du glutamate. Les astrocytes libèrent également des traces de glutamate, par exocytose médiée par le Ca2+, dans l'espace extracellulaire, ce qui permet de synchroniser les neurones adjacents. Toute anomalie astrocytaires entraîne une absorption réduite ou une libération excessive de glutamate prédisposant à une excitotoxicité du glutamate. Ces anomalies sont présentes dans plusieurs troubles du SNC. NLRX1 est un capteur immunitaire inné de la famille des récepteurs de type NOD. Il s'agit d'une molécule anti-inflammatoire qui inhibe les voies de signalisation telles que NF-κB et RIG- 1-MAVS. NLRX1 est aussi considéré un facteur de survie puisqu’il inhibe la mort neuronale. Contrairement aux autres NLRs, NLRX1 est localisé dans les mitochondries. NLRX1 augmente la fission mitochondriale et la production d'ATP et il inhibe le stress oxydatif. Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse qu’en renforçant les fonctions mitochondriales dans les astrocytes, NLRX1 améliore l’absorption du glutamate et inhibe la libération de glutamate par les astrocytes. Pour répondre à notre hypothèse, nous avons étudié le rôle de NLRX1 dans la capture et la libération du glutamate par des cultures d'astrocytes primaires de souris WT et Nlrx1- /- et les mécanismes par lesquels NLRX1 atténue ses effets. Nos résultats ont révélé que NLRX1 potentialise la capture de glutamate astrocytaire en augmentant la production d’ATP mitochondriale et en prévenant le stress oxydatif, qui à leur tour maintiennent les fonctions saines de EAAT1 et EAAT2 dans les astrocytes. NLRX1 supprime également la libération de glutamate astrocytaire en réprimant la libération de Ca2+ du réticulum endoplasmique (ER), ce qui supprime l'exocytose du glutamate médiée par le Ca2+. Ensemble, nos données suggèrent que NLRX1 est un régulateur potentiel de l'homéostasie du glutamate dans le SNC.fr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Shaimaa Mahmoudfr
dc.subjectNLRX1fr
dc.subjectGlutamate uptakefr
dc.subjectGlutamate releasefr
dc.subjectAstrocytesfr
dc.subjectExcitotoxicityfr
dc.subjectAbsorption de glutamatefr
dc.subjectLibération de glutamatefr
dc.subjectExcitotoxicitéfr
dc.titleRole of NLRX1 in glutamate uptake and release by astrocytesfr
dc.title.alternativeRôle de NLRX1 dans l'absorption et la libération de glutamate par les astrocytesfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplineImmunologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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