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dc.contributor.advisorRegoli, Domenico
dc.contributor.authorCouture, Réjean
dc.date.accessioned2019-07-05T14:03:27Z
dc.date.available2019-07-05T14:03:27Z
dc.date.created1981
dc.date.issued1981
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15749
dc.description.abstractNous avons mesuré la sensibilité d'un grand nombre de préparations vasculaires, intestinales et autres à la substance P (SP) pour finalement en retenir sept en vue d'études pharmacologiques ou de structure-activité : a) la pression artérielle chez le rat anesthésié à l'uréthane (test in vivo) qui nous a permi d'évaluer l'effet global de la SP et de d'autres peptides (e.g. les kinines) sur le système cardiovasculaire; le test in vivo peut nous donner des renseignements utiles sur la durée d'action de certains analogues et sur leur résistance au métabolisme; b) les coronaires perfusées de lapin nous permettent d'analyser les effets inhibiteurs de la SP sur un lit vasculaire périphérique très important puisque la SP s'est avérée l'un des plus puissants coronaro-dilatateurs testés sur cette préparation; c) l'artère carotide commune de chien a été classée parmi les préparations les plus adéquates pour étudier les effets inhibiteurs de la SP sur les muscles lisses vasculaires; d) la veine mésentérique de lapin est une préparation assez sélective, utile dans l'étude de la fonction stimulante de la SP sur les muscles lisses vasculaires; e) l'iléon de cobaye, la préparation classique utilisée dans le passé par de nombreux auteurs pour des études pharmacologiques et de structure-activité de la SP, est maintenue pour sa grande sensibilité et pour fin de comparaison. f) le colon de rat, une préparation qui présente une similarité avec les motoneurones de la moëlle épinière du rat en ce qui concerne l'ordre de puissance des fragments en C-terminal de la SP, nous permet d'étudier les interférences possibles entre la SP et les peptides opiacés, le système nerveux inhibiteur colonique et nombreux autres peptides. g) le colon humain est une préparation adéquate pour l'étude des effets myotropes de nombreux peptides et des interférences entre la SP, les peptides opiacés et le système nerveux sympathique, interférences qui semblent être dues au système nerveux inhibiteur sympathique prédominant chez l'homme. Les résultats obtenus avec plusieurs inhibiteurs de neurotransmetteurs, d'autacoïdes, de peptides et de la synthèse des prostaglandines, suggèrent que l'effet hypotenseur de la SP chez le rat aussi bien que son effet inhibiteur sur les artérioles (e.g. le coeur perfusé de lapin) et les grandes artères élastiques (e. g. la carotide commune de chien) ou son effet stimulant sur les veines (e.g. la veine mésentérique de lapin) s'exercent par une action directe médiée par des récepteurs spécifiques et distincts de ceux qui sont activés par de nombreux autres agents naturels et synthétiques. Par contre, l'effet stimulant de la SP sur l'iléon de cobaye dérive en partie d'une action directe sur la cellule musculaire lisse et en partie serait médié par la libération d'acétylcholine à partir des terminaisons nerveuses parasympathiques. Les effets stimulants de la SP sur deux autres préparations intestinales (colon de rat et colon humain) semblent relever d'un effet direct sur la cellule musculaire lisse et d'un effet nerveux inhibiteur sur les neurones inbiteurs qui frênent l'activité fonctionnelle du colon de rat et du colon humain. De plus, d'autres peptides semblent agir totalement (les enképhalines et la somatostatine (SRIF)) ou partiellement (l'angiotensine (ATII)) et la bombésine (BB)) sur ces éléments nerveux du colon de rat. La bradykinine (BK) et la des-Arg9 -BK inhibent l'activité spontanée du colon de rat ainsi que les effets stimulants de plusieurs agents (e.g. l'ATII, la SP, la Carbamylcholine (Carb.)) soit en stimulant les éléments nerveux inhibiteurs ou en interférant avec le transport du Ca++ à travers la membrane. La nature de ces éléments nerveux du colon de rat n'a pas été identifiée mais pourrait être du type purinergique ou peptidergique, puisque les effets nerveux de ces peptides ne sont pas influencés par les parasympatholytiques, les sympatholytiques aussi bien que par un traitement des animaux a la réserpine. En plus, ce système purinergique ou peptidergique pourrait bien être responsable de la potentiation non spécifique des effets de la SP, de l'ATII et de la Carb. Pendant l'incubation prolongée in vitro, ainsi que de la potentiation de ces mêmes effets par les enképhalines. Finalement, l'effet relaxant du peptide intestinal vasoactif (VIP) n'est pas médié par le système nerveux sympathique contrairement à la neurotensine (NT) qui semble libérer de la noradrénaline (NA) relaxante. D'après leurs actions dans le colon humain, les peptides peuvent être classés en quatre catégories: a) les stimulants: la SP, l'ATII, la NT, la BB, la BK et l'octa (26-33)- de la cholecystokinine (CCK); b) les inhibiteurs à savoir le VIP; c) les composés inactifs: la motiline, la sécrétine, la tétragastrine en C-terminal, l'insuline, le glucagon et la SRIF, et d) les agents qui agiraient uniquement sur les cellules nerveuses à savoir les enképhalines, la dynorphine, la b-endorphine et la somatostatine. Les colons humain et de rat possèdent la capacité de synthétiser de ""novo"" des récepteurs B1 des kinines qui apparaissent lors de l'incubation des tissus in vitro; cette synthèse peut être prévenue par la cycloheximide, un inhibiteur de la synthèse protéique. Ces récepteurs sont identifiés en utilisant deux inhibiteurs spécifiques pour les récepteurs B1 des kinines: la [Leu8]-des-Arg9-BK et la [Leu9]-des-Arg10-Kallidine (KD). L'ordre de puissance de la SP et ses fragments en C-terminal sur les muscles lisses artériolaires ou artériels (le test in vivo, le cœur perfusé de lapin et l'artère carotide de chien) est le suivant: SP>octa (4-11)-SP>hepta (5-11)-SP>hexa (6-11)-SP>penta (7-11)-SP). Sur les muscles lisses veineux (la veine mésentérique de lapin: octa (4-11)-SP>SP>hepta (5-11)-SP>hexa (6-11)-SP). Sur les muscles lisses intestinaux (l’iléon de cobaye: octa (4-11)-SP>hepta (5-11)-SP>hexa (6-11)-SP>SP>penta (7-11)-SP). Sur le colon de rat: hexa (6-11)-SP>octa (4-11)-SP>hepta (5-11)-SP=SP>penta (7-11)-SP. Ces différentes ordres de puissance constituent un indice préliminaire de l'existence possible de différents récepteurs pour la SP. La synthèse d'un certain nombre de nouveaux analogues de la SP ou de ses fragments octa (4-11) et hepta (5-11) ne nous a pas permis d'identifier le(s) groupe(s) actif(s) impliqué(s) dans la stimulation des récepteurs; toutefois, nous avons pu identifier plusieurs groupes (Phe7, Phe8, Leu10, Met11 et l'amide en C-terminal) impliqués dans l'action de la SP. Aucun antagoniste ou agoniste partiel n'a résulté de cette étude de structure-activité. Certains analogues semblent toutefois posséder une durée d'action plus prolongée in vivo; spécialement les analogues des fragments hepta (5-11)-SP qui sont protégés en N-terminal par une D-A1a ou par l'addition de groupes méthyl sur la G1n en position 6 ou sur les deux G1n en position 5 et 6 et d'un analogue de l'hexa (6-11)-SP protégé en N-terminal par une pG1u. Les changements dans les activités biologiques observées pour l'ensemble des analogues ne présentent pas de différences importantes lorsque testés sur les différentes préparations vasculaires et sur l'iléon de cobaye. Nos études portant sur le métabolisme de la SP et de ses fragments en C-terminal dans le plasma de rat ont montré que l'undécapeptide est inactivé plus rapidement que ses fragments lorsqu'incubé avec le plasma de rat et testé sur l'iléon de cobaye, suggérant que les aminopeptidases n'ont rien à faire dans cette inactivation. Le plasma de rat semble plutôt contenir une endopeptidase qui hydrolyse les liens peptidiques, entre Phe7 et Phe8 ou entre Phe8 et Gly9 de la SP. L'action de cette endopeptidase est inhibée en partie par la présence d'un acide aminé D en position 8 (D-Trp8 ) et par le captopril qui ne serait donc pas spécifique pour la kininaseII. D'autre part, le captopril ne prévient pas l'inactivation de la BK et de la SP-COOH qui sont probablement inactivés par d'autres enzymes telles la carboxypeptidase A ou la kininaseI.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Réjean Couture
dc.titleSubstance P : étude pharmacologique et de structure-activité
dc.typeThèse
tme.degree.disciplinePharmacologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelDoctorat
tme.degree.namePh.D.


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