Tumor response, direct cell kill and systemic toxicity of unsulfonated and differently sylfonated aluminum phthalocyanines

Abstract

Résumé: L'aluminium-phthalocyanine non sulfoné et sulfoné à divers degrés (AlCl-Pc, Al-PcSn) a été évalué pour son potentiel comme sensibilisateur de deuxième génération en thérapie photodynamique du cancer chez des souris Balb/c porteuses de la tumeur EMT-6. Les animaux ont reçu la drogue en injection i.v. à raison de 0.1 à 5 µmol/kg dans une émulsion à base de Crémophor. Après 24 heures, les tumeurs ont été illuminées à l'aide d'une lampe au Xe émettant une énergie de 400 J/cm2 (débit de dose 200 mW/cm2) entre 650 et 700 nm. La nécrose des tumeurs apparaissant 1 à 5 jours post-illumination a été considérée comme une réponse positive. Une nécrose complète de la tumeur a été observée à 0.1 µmol/kg pour l'AlCl-Pc, à 1.0 µmol/kg pour l'Al-PcS1 et l'AlPcS2 et à 5.0 µmol/kg pour l'Al-PcS4. Tous les dérivés administrés à 5.0 µmol/kg ont induit une importante réponse systémique. Les résultats des tests de clonogénicité cellulaire impliquant l'illumination des cellules tumorales in vitro 24 h après l'injection de drogue in vivo indiquent que la réponse tumorale induite par l'AlCl-Pc résulte d'un dommage du système vasculaire. L'AlPcS1 a montré le plus grand potentiel de mortalité cellulaire par effet direct à 5.0 µmol/kg. Cependant, à 1.0 µmol/kg, aucun dommage cellulaire par effet direct n'a été observé. En revanche, AIPCS4, à la dose curative de 5 µmole/kg, a provoqué davantage de ces dommages que sa nature hydrophilique ne laissait envisager.||Abstract: Unsulfonated and differently sulfonated aluminum phthalocyanines (AlCl-Pc, Al-PcSn) were evaluated for their potential as second generation sensitizers for the photodynamic therapy of cancer using the EMT-6 tumor in Balb/c mice. Animals received 0.1- 5.0 mmol/kg of the dye i.v., injected in a Cremophor emulsion. After 24 h tumors were exposed to 400 J/cm2 (fluence rate 200 mW/cm2) of 650-700 nm light from a Xe lamp. Tumors which appeared necrotic 1-5 days after illumination were scored as exhibiting a positive response. At the 0.1 µmol/kg dose level the unsulfonated AlCl-Pc was capable of inducing complete tumor necrosis. The Al-PcS1 and AI-PCS2 induced complete necrosis at 1.0 µmol/kg and the AI-PCS4 at 5 µmol/kg. All the derivatives administered at the 5.0 µmol/kg dose range induced a dramatic systemic response. Results from cell clonogenicity assays involving illumination of tumor cells in vitro 24 h after drug injection in vivo indicate that tumor response induced by AlCl-Pc results from indirect vascular damage. The sulfonated derivatives exhibited the greatest potential for direct cell kill at 5.0 µmol/kg. However, with Al-PcS1 at the curative dose of 1.0 µmol/kg no direct cell damage was observed. AI-PCS4 induced more direct cell damage at its equivalent curative dose of 5.0 µmol/kg than one would predict based on its hydrophilic nature.