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Other titre : Effets des composés mimétiques de l'apéline sur le courant sodique dans les cardiomyocytes ventriculaires chez le rat

dc.contributor.advisorDumaine, Robert
dc.contributor.authorTiffinger, Alexandriafr
dc.date.accessioned2019-06-05T20:20:30Z
dc.date.available2019-06-05T20:20:30Z
dc.date.created2018fr
dc.date.issued2019-06-05
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15586
dc.description.abstractL'hypertension est la principale cause de décès au monde. L'hypertension artérielle commence avec le rétrécissement des vaisseaux sanguins, suivi par une augmentation de la pression artérielle. Il y a une augmentation compensatoire de la contractilité et du rythme cardiaque due à une stimulation adrénergique accrue. Cette période initiale d'augmentation de l’adrénaline est suivie d'une désensibilisation des récepteurs bêta-adrénergiques et de l’apparition d’arythmies et d’hypertrophie cardiaque. L'hypertrophie cardiaque est un mécanisme physiologique caractérisé par une augmentation de la taille des cardiomyocytes et de la masse musculaire. Les effets inotropes négatifs de l’hypertrophie cardiaque conduisent à une réduction du débit et une accélération du rythme cardiaque. Les traitements de l'hypertension devraient réduire la tension artérielle tout en augmentant la contractilité cardiaque. L'apéline, un peptide endogène, possède ces qualités. Elle existe sous trois formes actives, soit l'apéline-13, -17 et -36. L'apéline se lie à son récepteur (APJ), un récepteur couplé aux protéines G (GPCR), et augmente la contractilité et l’excitabilité cardiaque. Nous avons déjà montré que l'apéline-13 augmente de 35% l’amplitude du courant sodique cardiaque (INa) (Chamberland et al., 2010). Les effets de l'apéline sont transitoires et sa demi-vie est courte. Dans le but d'améliorer son potentiel thérapeutique, notre groupe a remplacé le résidu C-terminal de l'apeline-13 par les acides aminés non naturels 2Nal et Tyr(OBn) (Murza et al., 2012, 2015). Les composés mimétiques ont une plus grande affinité pour APJ par rapport à l'apéline-13. 2Nal et Tyr(OBn) peuvent être des alternatives utiles aux thérapies anti-adrénergiques actuelles dans le traitement de l'hypertension et la prévention de l'hypertrophie. Ce mémoire étudie les effets de l'apéline-13, du 2Nal et du Tyr(OBn) sur l’INa dans des cardiomyocytes ventriculaires du rat, dans le but d'évaluer la capacité des composés mimétiques à moduler la contractilité cardiaque. 2Nal et Tyr(OBn) n'ont eu aucun effet sur l’amplitude d’INa. Leurs effets au niveau de l'activation, de l'inactivation ainsi que sur le courant de fenêtre (IW), qui se produit entre ces deux états, suggèrent qu'ils peuvent augmenter la contractilité cardiaque en diminuant l'activité de l’échangeur Na+/Ca2+ (NCX). Les effets de 2Nal et de Tyr(OBn) pourraient donc être thérapeutiques ou pro-arythmiques.fr
dc.description.abstractAbstract: Hypertension is the leading cause of death globally, and its prevalence continues to rise. Arterial hypertension starts with the narrowing of blood vessels, leading to increased blood pressure. Consequently, there is a compensatory increase in cardiac contractility and rhythm due to increased adrenergic stimulation. This initial period of increased epinephrine levels is followed by desensitization of beta-adrenergic receptors, leading to arrhythmias and cardiac hypertrophy. Cardiac hypertrophy in cardiovascular disease is a pathological mechanism in which there is an increase in the size of cardiomyocytes, leading to an increase in muscle mass. Ultimately, the negative inotropic effects of cardiac hypertrophy lead to cardiac dysfunction, characterized by a reduced cardiac output and accelerated heart rate. In order to help prevent the development of pathological cardiac hypertrophy, medications for the treatment of hypertension should reduce blood pressure while increasing cardiac contractility. Apelin, an endogenous peptide, possesses these qualities. Patients with hypertension have an increased level of circulating apelin, which exists in three active forms: apelin-13, -17, and -36. Apelin binds to the APJ receptor, a G protein coupled receptor (GPCR), and increases cardiac contractility and excitability. Our lab has previously shown that apelin-13 increases the amplitude of the cardiac sodium current (INa) by 35% (Chamberland et al., 2010). The effects of apelin are, however, transient, and its half-life is short. With the goal of improving upon apelin to further study its therapeutic potential for cardiovascular disease, our research group replaced the C-terminal residue of apelin-13 with unnatural amino acids 2Nal and O-benzyl-Tyrosin (Tyr(OBn)) (Murza et al., 2012, 2015). The resulting mimetic compounds have higher affinity for the APJ receptor compared to apelin-13. 2Nal and Tyr(OBn) may therefore be useful alternatives to current anti-adrenergic therapies in the treatment of hypertension and prevention of hypertrophy. This study investigates the effects of apelin-13, 2Nal, and Tyr(OBn) on sodium current in isolated rat ventricular cardiomyocytes, with the goal of assessing the ability of the mimetic compounds to modulate cardiac contractility through INa. In contrast to apelin-13, 2Nal and Tyr(OBn) had no effect on INa amplitude. Their actions on INa activation and inactivation, and on the window current (IW) that occurs between these states, suggest that they may nonetheless increase cardiac contractility via a decrease in Na+/Ca2+ exchanger (NCX) activity. The effects of 2Nal and Tyr(OBn) may therefore be therapeutically beneficial, or pro-arrhythmic.fr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Alexandria Tiffingerfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/*
dc.subjectINafr
dc.subjectRécepteur APJfr
dc.subject2Nalfr
dc.subjectTyr(OBn)fr
dc.subjectCardiovasculairefr
dc.subjectArythmiefr
dc.subjectHypertensionfr
dc.subjectHypertrophie cardiaquefr
dc.subjectAPJ receptorfr
dc.subjectCardiovascularfr
dc.subjectArrhythmiafr
dc.subjectCardiac hypertrophyfr
dc.titleEffects of apelin mimetic compounds on sodium current in rat ventricular cardiomyocytesfr
dc.title.alternativeEffets des composés mimétiques de l'apéline sur le courant sodique dans les cardiomyocytes ventriculaires chez le ratfr
dc.typeMémoirefr
tme.degree.disciplinePhysiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelMaîtrisefr
tme.degree.nameM. Sc.fr


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