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Other titre : Mecanism of podocyte dysfunction in diabetic nephropathy

dc.contributor.advisorGeraldes, Pedro Miguel
dc.contributor.authorDenhez, Benoîtfr
dc.date.accessioned2019-06-05T19:13:44Z
dc.date.available2019-06-05T19:13:44Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2019-06-05
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15580
dc.description.abstractLa néphropathie diabétique (ND), une complication microvasculaire du diabète, est la principale cause d’insuffisance rénale de stade terminal au Canada et dans les pays développés. Plusieurs études ont montré le rôle central de la dysfonction et la perte des podocytes, cellules essentielles dans le maintien et la fonction de la barrière de filtration, dans le développement et la progression de la ND. Il a été montré qu’autant l’hyperglycémie que la dyslipidémie peuvent induire la dysfonction et la mort cellulaire des podocytes. L’hyperglycémie est connue pour activer plusieurs voies de signalisation cellulaire contribuant à cette dysfonction. Parmi celles-ci, on retrouve l’activation des MAP kinases p38 et JNK. Cependant, les mécanismes exacts menant à cette activation sont peu caractérisés. Nos résultats montrent que l’hyperglycémie et le diabète diminuaient dans les glomérules et les podocytes en culture l’expression de DUSP4, une phosphatase connue pour inhiber p38 et JNK. De plus, la délétion de DUSP4 chez les souris diabétiques contribuait à la progression de la ND (expansion du mésangium, fibrose glomérulaire, albuminurie) et à la mort cellulaire des podocytes. La surexpression de DUSP4 dans les podocytes en culture exposés à des concentrations élevées de glucose permettait de prévenir l’activation de p38 et de JNK ainsi que plusieurs dysfonctions induites dans ces conditions (apoptose cellulaire, stress oxydatif). Chez les patients diabétiques, de faibles niveaux d’expression de DUSP4 étaient corrélés avec des bas niveaux de filtration glomérulaire, et étaient associés avec l’activation de p38 et JNK. Outre l’activation des MAP kinases, notre laboratoire a également montré que la résistance à l’insuline contribuait à la dysfonction des podocytes dans la ND. Des études antérieures avaient montré que l’exposition des podocytes aux acides gras libres saturés (AGLs) induisait la résistance à l’insuline. Nos résultats ont permis de montrer que les AGLs entraînent l’inhibition d’IRS1, une protéine clé dans la cascade de signalisation de l’insuline, en activant les sérines/thréonines kinases IKKβ et S6K1. Ces deux protéines contribuaient de façon indépendante à l’inhibition d’IRS1 en phosphorylant la protéine sur le résidu sérine 307. En conclusion, nos résultats ont permis de montrer que l’hyperglycémie contribuait à la dysfonction des podocytes en diminuant l’expression de DUSP4, alors que la dyslipidémie induisait la résistance à l’insuline par l’activation de S6K1 et IKKβ.fr
dc.description.abstractAbstract: Diabetic nephropathy (DN), a microvascular complication of diabetes, is the leading cause of end-stage renal disease in Canada and developed countries. Multiple studies showed that dysfunction and loss of podocytes, cells that are essential in forming and maintaining the glomerular filtration barrier, is a central event in the progression of the disease. Previous studies reported that both hyperglycemia and dyslipidemia can induce podocyte dysfunction and cell death. Hyperglycemia has been shown to activate MAP kinase p38 and JNK, which both contribute to podocyte dysfunction. However, the exact mechanisms leading to these activations are poorly understood. Our results indicate that hyperglycemia and diabetes reduced the expression of DUSP4, a phosphatase known to inactivate p38 and JNK, in the glomeruli of diabetic Akita mice and cultured podocytes. Moreover, deletion of DUSP4 in diabetic animals accelerated DN progression (mesangial expansion, glomerular fibrosis, albuminuria) and increased podocyte cell death. In cultured podocytes, overexpression of DUSP4 prevented high glucose level-induced cellular apoptosis, oxidative stress and activation of p38, JNK and NOX4. In diabetic patients, low DUSP4 expression was correlated with reduced eGFR levels, and was associated with activation of p38 and JNK. Our laboratory previously published that insulin resistance contributed to podocyte dysfunction in DN. Previous studies showed that cultured podocytes exposed to saturated free fatty acids (FFA), which can be elevated in patients with metabolism syndrome and type II diabetes, induced insulin resistance. Our results demonstrate that saturated FFA inhibited activation of IRS1, a key protein in the signalization of insulin, by activating the serine/threonine kinases IKKβ and S6K1. Activation of both kinases promoted the phosphorylation of the serine 307 of IRS1, a residue known to provoke IRS1 inhibition. In conclusion, our results showed that hyperglycemia and diabetes contributed to podocyte dysfunction by reducing DUSP4 expression, while dyslipidemia contributed to insulin resistance by activation of IKKβ and S6K1.fr
dc.language.isofrefr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Benoît Denhezfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada*
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ca/*
dc.subjectDiabètefr
dc.subjectComplications microvasculairesfr
dc.subjectNéphropathie diabétiquefr
dc.subjectPodocytefr
dc.subjectDUSPfr
dc.subjectMAP kinasefr
dc.subjectDiabetesfr
dc.subjectDiabetic nephropathyfr
dc.subjectPodocytesfr
dc.subjectDUSP4fr
dc.subjectMAP kinasefr
dc.subjectpalmitatefr
dc.subjectInsulinfr
dc.subjectIRS1fr
dc.titleMécanismes de dysfonction des podocytes dans la néphropathie diabétiquefr
dc.title.alternativeMecanism of podocyte dysfunction in diabetic nephropathyfr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplinePhysiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


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