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Other titre : Steroïdal pyrimidines as potential therapeutic agents

dc.contributor.advisorvanLier, Johan
dc.contributor.authorHulsinga, Lise
dc.date.accessioned2019-03-22T15:47:04Z
dc.date.available2019-03-22T15:47:04Z
dc.date.created1979
dc.date.issued1979
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15179
dc.description.abstractRésumé: Le présent travail a trait à un nouveau groupe d'agents potentiellement utiles en chimiothérapie. Ils sont formés de stéroïdes couplés avec des pyrimidines. Les structures de ces pyrimidines stéroïdiennes (PS) sont uniques, en ce sens qu'elles peuvent être considérées comme des analogues de stéroïdes ou de nucléosides dont le groupement glucidique a été remplacé. Le stéroïde devrait conserver une spécificité d'organe alors que le groupement fonctionnel qui y est attaché devrait en déterminer l'activité biologique. La plupart des agents anti-tumoraux sont toxiques et doivent être donnés à doses élevées dans le but d'atteindre la concentration thérapeutique requise dans les tissus cibles. La spécificité d'action de ces stéroïdes devrait permettre d'abaisser la dose requise et de diminuer ainsi les effets secondaires de la chimiothérapie. D'un autre côté, les nucléosides devraient agir au niveau du DNA pour produire les caractéristiques cytotoxiques propres aux agents chimiothérapeutiques. Le couplage par liaison C-N, de la désoxycorticostérone, de la cortisone et du 11-désoxycortisol aux pyrimidines et au 5-fluorouracil est décrit. Par exemple, le 21-hydroxystéroide fut changé en dérivé 21-bromo ou 21-mesylate et condensé avec une pyrimidine, Les produits furent ensuite identifiés au moyen de leurs spectres NMR et d'analyses CHN. Afin d'évaluer la stabilité "in vivo" des PS, quelques 21-pyrimidylcorticoides ont été marqués au moyen du 14C (base) et du 3H (partie stéroide). Des études sur leur distribution dans différents tissus ont montré que le foie a la plus grande affinité pour ces composés. Le rapport 3H / 14C est resté constant en fonction du temps, ce qui indique la stabilité "in vivo" du lien C-N. Les PS ont été évalués pour leurs propriétés stéroïdiennes. Les dérivés de la progestérone substitués en C-21 ont indiqué une faible affinité pour le récepteur androgène (RA), tandis que quelques corticoïdes substitués en C-21 ont montré une affinité pour le récepteur glucocorticoide. Un de ces derniers produits 21-thymidy1-17-hydroxyprogestérone peut interagir de façon significative avec une protéine liant un androgène (A BP), mais non avec un RA. Les androgènes sont transportés par A BP au tissu cible ou ils forment un complexe avec un RA pour provoquer la spermatogenèse. Donc, un analogue capable d'entrer en compétition avec des androgènes naturels pour une A BP, tout en manquant d'affinité pour un EA, devrait empêcher la spermatogenèse et procurer un moyen de contrôler la fertilité chez le mâle.||Abstract: A new class of potential chemotherapeutic agents consisting of steroids coupled with pyrimidines is described. The structures of such steroidal pyrimidines (SP) are unique in that they may be regarded either as analogues of steroids or as nucleosides in which the sugar has been replaced. In each case, the steroid moiety should provide organ specificity whereas the attached functional group should determine the biological activity. Most antitumor agents are toxic and must be given in large doses in order to reach the therapeutic concentration in the target tissue. Organ specificity of such drugs would lower the required dose, thus diminishing unwanted side effects. We may expect the nucleoside characteristics to give interference at the DNA level, resulting in the desired antitumor activity. The coupling of Desoxycorticosterone, Cortisone, and 11-Desoxycortisol to naturally occurring pyrimidines and 5-Fluorouracil via a C-N linkage is described. Briefly, the 21-hydroxysteroid was converted into its 21-bromo- or mesyl- derivative and reacted with a pyrimidine base. Configurations were assigned upon NMR and CNH analysis. In order to evaluate the "in vivo" stability of SP, some 21-pyrimidyl-corticoids were prepared with 14C in the base or with 3H in the steroid moiety. Studies on their tissue distribution showed that the liver has the highest affinity for these compounds. The 3H / 14C ratio in the different organs remained constant with time, confirming the "in vivo" stability of the C-N bond. The SP were evaluated for their steroid binding properties. The 21-substituted progesterone derivatives showed weak affinity for androgen receptor (AR), whereas some of the 21-substituted corticoids exhibited affinity for glucocorticoid receptor. Surprisingly, one of the latter products, 21-thymidyl-17-hydroxyprogesterone showed significant interaction with androgen binding protein (ABP), while lacking affinity for AR. Androgens are transported by ABP to the target tissue where they form a complex with AR to induce spermatogenesis. Accordingly, an analogue capable of competing with naturally occuring androgens for ABP, but lacking affinity for AR could prevent spermatogenesis, thus providing a means of controlling male fertility.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Lise Hulsinga
dc.titleLes dérivés pyrimidiques des stéroïdes comme agents thérapeutiques
dc.title.alternativeSteroïdal pyrimidines as potential therapeutic agents
dc.typeMémoire
tme.degree.disciplineSciences des radiations et imagerie biomédicale
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelMaîtrise
tme.degree.nameM. Sc.


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