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Other titre : Implication of epithelial sodium channel (ENaC) in thiazolidinedione-induced renal edema : regulation and mechanism of action

dc.contributor.advisor[non identifié]
dc.contributor.authorRenauld, Stéphane
dc.date.accessioned2019-03-22T15:34:26Z
dc.date.available2019-03-22T15:34:26Z
dc.date.created2012
dc.date.issued2012
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15158
dc.description.abstractRésumé: Les thiazolidinédiones (TZDs) sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPARy utilisés dans le traitement du diabète de type 2, dont le principal but est de potentialiser les effets de l'insuline. Cependant, plusieurs effets secondaires sévères sont observés chez 4 à 15% des personnes traités. Les symptômes décrits sont une augmentation de la volémie provoquant une apparition d'oedèmes périphériques, rénaux et pulmonaires pouvant entrainer une insuffisance cardiaque. Ces symptômes évoquent une perturbation de l'équilibre hydrosodique dont la régulation s'effectue au niveau du néphron distal. Le canal sodique épithélial sensible à l'amiloride (ENaC) est le facteur déterminant de la régulation de cet équilibre. Plusieurs groupes de recherche ont émis l'hypothèse de l'implication de ce canal dans les effets secondaires des TZDs. Cependant, cette hypothèse demeure controversée. Nos travaux ont pour but de clarifier si l'expression et l'activité de ENaC sont régulées par les TZDs et de déterminer la voie de signalisation sous-jacente. Dans un premier temps nous avons étudié l'effet de la rosiglitazone (RGZ), un TZD, sur l'activité de ENaC dans l'ovocyte de xénope, un modèle de surexpression couramment employé pour étudier l'activité de ce canal. Nous avons ainsi pu montrer pour la première fois que la RGZ stimule l'activité de ENaC après 24h de traitement dépendamment de la présence des PPARy. Cette stimulation s'accompagne d'une augmentation de l'expression de SGK1, une sérine-thréonine kinase impliquée dans la stimulation de ENaC. Nos résultats suggèrent que l'inhibition de l'ubiquitination par Nedd4-2 et de l'internalisation du canal sont à l'origine de cet effet et sont médiées par SGK1. Par la suite, nous avons utilisé une lignée cellulaire de tubule collecteur de souris (mpkCCDc14) exprimant de façon endogène ENaC et les PPARy. Ce modèle a permis de montrer que la RGZ stimule le courant sodique transépithélial sensible à l'amiloride après 3h et 24h de traitement. Nous avons également confirmé que la stimulation SGK1 et l'inhibition de Nedd4-2 sont à l'origine de la stimulation du courant induit par la RGZ. De façon surprenante, l'insuline et le sérum jouent un rôle primordial dans cette voie de stimulation mais leur mode d'action reste à déterminer.||Abstract: Thizolidinediones (TZDs) are PPARy agonists used to enhance insulin effect in type 2 diabetes patients. However, severe side effects like peripheral, renal and lung edema leading to cardiac insufficiency can occur in 4 to 15% patients. These symptoms evoke a disorder of sodium and water balance which are regulated in the distal segment of the nephron. Epithelial sodium channel (ENaC) is the rate limiting step of this mechanism. This channel has thought to be involved in TZDs side effects but this hypothesis remains controversial. Our objective is to determine whether ENaC activity and expression are regulated by TZD and determine the regulation pathway. We first tested rosiglitazone (RGZ), a TZD, on human ENaC activity in Xenopus laevis oocytes. This model of protein expression is commonly used to study ion channel activity and particularly ENaC. We have shown for the first time RGZ stimulated ENaC activity after 24h treatment and required PPARy expression to be efficient. Our results suggest that the RGZ inhibits Nedd4-2, an ubiquitin ligase, and thus abolishes ENaC intemalization. We then studied this regulation in a mouse cortical collecting duct (mpkCCDc14) expressing endogenous ENaC and PPARy. In this model we have shown RGZ stimulated amiloride sensitive transepithelial sodium current after 3h and 24h treatment. As in Xenopus oocytes, our results showed RGZ stimulated SGK1 expression and activity and thus inhibited Nedd4-2. Surprisingly, insulin and serum play a crucial role in this stimulation pathway but their mode of action remains unknown.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Stéphane Renauld
dc.subjectENaC
dc.subjectPPARy
dc.subjectThiazolidinediones
dc.subjectSGK1
dc.subjectNedd4-2
dc.subjectEpithelium
dc.subjectMpkCCD
dc.subjectOvocyte de xénope
dc.subjectXenopus oocytes
dc.titleImplication du canal sodique épithélial (ENaC) dans la formation d'oedèmes rénaux causés par les thiazolidinediones : régulation et mécanismes d'action
dc.title.alternativeImplication of epithelial sodium channel (ENaC) in thiazolidinedione-induced renal edema : regulation and mechanism of action
dc.typeThèse
tme.degree.disciplinePhysiologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelDoctorat
tme.degree.namePh.D.


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