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dc.contributor.advisor[non identifié]
dc.contributor.authorHébert, Richard L.
dc.date.accessioned2019-03-22T15:34:14Z
dc.date.available2019-03-22T15:34:14Z
dc.date.created1986
dc.date.issued1986
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/15149
dc.description.abstractLes leucotriènes sont des métabolites de l'acide arachidonique formés via la 5-lipoxygénase. Le composé initial de cette série est un epoxide instable, le LTA4 qui s'hydrolyse rapidement pour former le LTB4 ou se lie au glutathion pour former le LTC4. La perte de l'acide gamma -glutamique venant du LTC4 donne le LTD4 et finalement la perte du résidu y-glutamyl-glycinyl du LTD4 permet d'obtenir le LTE4. La synthèse des leucotriènes provenant de préparations tissulaires de cortex et de médulla rénaux a récemment été décrite, suggérant que le rein possède la 5-lipoxygénase, aussi bien que la cyclooxygénase, responsable de la synthèse des prostaglandines. Le LTD4 a été infusé dans l'artère rénale gauche (100 ng/min,) d'animaux en hydropénie et en expansion saline. Sous LTD4, une baisse de la natriurèse est observée et, à la cessation de cette infusion un phénomène de rebond natriurétique est enregistré, et ce, sans variation de l'hémodynamique rénale. En expansion saline, le LTD4 ne reproduit pas les effets observés en hydropénie probablement parce que l'excrétion urinaire de sodium est déjà maximale. Le LTB4 infusé dans les mêmes conditions ne reproduit pas les phénomènes décrits ci-haut. Nous avons tenté d'étudier le mécanisme d'action du LTD4 sur le rein tout d'abord en administrant 100 µg/kg de saralasine un inhibiteur spécifique des récepteurs de l'angiotensine II; cet antagoniste abolit totalement les variations de la natriurèse obtenue suite à l'infusion de LTD4. Ensuite, nous avons administré de l'indométhacine, un inhibiteur de la cyclooxygénase, pour examiner l'intervention éventuelle des prostaglandines; nos observations montrent que cette manoeuvre n'empêche pas l'effet du LTD4 sur la natriurèse. Enfin, le FPL-55,712 un inhibiteur spécifique des récepteurs des leucotriènes peptidiques abolit totalement les variations de l'excrétion urinaire de sodium induites par l'infusion de LTD4. Ces résultats suggèrent que la diminution de l'excrétion urinaire de sodium et le phénomène de rebond observés à la cessation de l'infusion de LTD4 sont médiés principalement par le système rénine-angiotensine, ou certains autres leucotriènes. L'administration simultanée de LTB4 et de PGE2 produit au niveau de la microcirculation cutanée, une vasodilatation importante. Nous avons étudié l'effet de ces deux composés sur l'hémodynamique rénale et sur le transport net du sodium. Le LTB4 infusé seul dans l'artère rénale (100ng/min) ne produit aucun changement, alors que l'infusion de PGE2 (3 µg/min) entraine une natriurèse de 152 ± 20 à 225 ± 18 µEq/min. L'effet combiné des deux substances produit une excrétion urinaire de sodium à 350 ± 24 µEq/min. Dans un autre groupe d'expérience, une diurèse aqueuse a été induite pour tenter de voir le site d'action principal de ces deux agents. L'infusion combinée des deux substances produit l'augmentation attendue de la natriurèse de 75 ± 16 à 374 ± 34 µEq/min; le volume urinaire double et la clearance de l'eau libre est passée de 2.3 ± 0.2 à 3.7 ± 0.4 ml/min. Les paramètres de l'hémodynamique rénale demeurant relativement stables durant le déroulement expérimental. Il est raisonnable de penser que l'infusion combinée de LTB4 et de PGE2 exerce une influence directe sur le transport net du sodium, probablement au niveau du tubule proximal. Dans un protocole semblable, nous avons examiné l'effet du LTD4 sur la réponse rénale au PGE2. La diurèse, l'excrétion urinaire de sodium, de même que la clearance de l'eau libre, augmentent toutes de façon importante suite à l'infusion de ces deux substances. Nous avons enfin montré que l'indométhacine (3 mg/kg) abolit l'effet de potentialisation de LTD4 sur la réponse natriurétique au PGE2. Le facteur d'aggrégation plaquettaire (PAF) est un glucérophospholipide dont la structure est apparentée à celle de certains agents vasodilatateurs qui ont été isolés de la médulla rénale. Le PAF exerce d'importantes actions sur la microcirculation, plus particulièrement, il augmente la perméabilité vasculaire périphérique et peut, en certaines circonstances, produire une hypotension artérielle sévère et un état de choc. L'effet de l'infusion artérielle rénale de doses croissantes de PAF sur la fonction rénale a été examiné. La natriurèse s'est abaissée de 98 à 85, de 88 à 68, de 117 à 79, et finalement de 113 à 72 µEq/min, aux doses de 2, 5, 10 et 20 ng/kg respectivement. La filtration glomérulaire n'a pas été influencée de manière significative aux deux petites doses de PAF, mais ce paramètre s'est abaissé aux doses plus élevées. Une infusion de PAF en bolus à la dose de 0.78 µg/kg dans la veine fémorale augmente l'hématocrite de 30% et provoque une baisse de la pression artérielle de 50%. L'hémodynamique rénale est diminuée de l'ordre de 45% et la natriurèse passe de 69 ± 8 à 25 ± 6. Une infusion continue d'indométhacine abolit les effets du PAF sur la tension artérielle périphérique et l'hématocrite, mais n'influence pas la réponse rénale au PAF. Lorsque le PAF est infusé en bolus (.015 µg/kg) dans l'artère rénale, on observe les mêmes résultats que dans le groupe précédent. Il semble donc que l'action du PAF sur les vaisseaux périphériques requiert la production de prostaglandines vasodilatatrices, puisque l'indométhacine abolit complètement l'extravasation de plasma et l'hypotension induite par le glycérophospholipide. Le PAF exerce une influence directe sur l'hémodynamique rénale et l'excrétion urinaire de sodium, puisque les influences systémiques, physiques et/ou homonales ne sont pas requises pour l'expression des effets physiologiques rénaux. La saralasine a été utilisée dans le but d'évaluer l'implication de l'angiotensine II dans la réponse rénale au PAF. Les résultats obtenus montrent que l'angiotensine II est requise pour l'expression du PAF sur l'hémodynamique rénale, étant donné que la saralasine annule la baisse du débit plasmatique rénal et de la filtration glomérulaire provoquée par le PAF mais ne prévient en rien la chute de la natriurèse. Le BN-52021, un antagoniste des récepteurs du PAF infusé à doses croissantes abolit progressivement l'effet hypotenseur du PAF administré à la dose de 25 µg/kg. A l'infusion de la plus petite dose de BN-52021, soit 1 µg/kg, la clearance de l'inuline ne subit plus aucune variation suite à l'infusion de PAF. Le BN-52021 bloque tous les effets du PAF; la baisse de la pression sanguine, les variations de l'hémodynamique rénale et enfin, prévient la réduction de la natriurèse. Le FPL-55,712, un antagoniste des récepteurs des leucotriènes peptidiques (LTC4, LTD4, LTE4) semble inhiber l'effet du PAF au niveau de l'excrétion urinaire du sodium infusé à la dose de 0.3 µg/kg. Cet agent diminue de 40% la baisse de la natriurèse induite par le PAF. A la dose de 0.6 µg/kg, le FPL-55,712 bloque entièrement l'antinatriurèse du PAF. Par contre, contrairement au BN-52021, le FPL-55,712 ne protège pas la baisse de la pression sanguine suite à l'infusion de PAF. Ces expériences suggèrent que les leucotriènes peptidiques médient en partie les effets du PAF au niveau rénal, mais que les variations de la pression sanguine ne semblent pas médiées par la voie de la lipoxygénase. Finalement, le L-655,240 un inhibiteur de la 5-lipoxygénase et un antagoniste des récepteurs des thromboxanes, semble bloquer totalement la pression sanguine suite à l'infusion de PAF. De plus à la dose de 3 mg/kg il abolit totalement les effets du PAF sur l'hémodynamique rénale, tant la filtration glomérulaire que le débit plasmatique rénal. Il bloque aussi de moitié la baisse de l'excrétion urinaire de sodium provoquée par l'infusion de PAF. Par contre, en doublant la dose de l'inhibiteur (6 mg/kg), les effets du PAF sur l'excrétion urinaire de sodium sont annulés, suggérant ainsi que cet inhibiteur dont les caractéristiques ne sont pas encore tout-à-fait connues, agit sur la voie de la lipoxygénase.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights© Richard L. Hébert
dc.titleLes interactions des principaux métabolites de l'acide arachidonique et du Paf-acether sur la fonction rénale
dc.typeThèse
tme.degree.disciplinePhysiologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelDoctorat
tme.degree.namePh.D.


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