Show simple document record

Other titre : Conception, synthese et évaluation de nouveaux inhibiteurs de PACE4 pour le traitement du cancer de la prostate

dc.contributor.advisorDay, Robert
dc.contributor.advisorDory, Yves
dc.contributor.authorDianati, Vahidfr
dc.date.accessioned2019-02-01T18:53:42Z
dc.date.available2019-02-01T18:53:42Z
dc.date.created2019fr
dc.date.issued2019-02-01
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/14932
dc.description.abstractLe présent mémoire s’intéresse à la conception, la synthèse et l'évaluation pharmacologique d'inhibiteurs peptidomimétiques de PACE4, une pro-protéine convertase. Ces composés sont étudiés comme traitement potentiel du cancer de la prostate. Le cancer de la prostate (PCa) et les traitements actuels pour le PCa sont donc passés en revue. L'introduction se poursuit par une brève évaluation des thérapies ciblées vers le PCa qui démontre que les pro-protéines convertases sont des enzymes importantes de la voie de transmission. Les inhibiteurs actuels des pro-protéines convertases ont finalement été examinés. Des études de relation structure-activité (SAR) ont été réalisées sur un octapeptide (appelé Multi-Leu; séquence: Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Arg-Val-Lys-Arg-NH2) qui s’est révélé être un prototype d’inhibition de l’enzyme PACE4. Ce composé a ensuite évolué par le remplacement du résidu Arg en position C-terminale par un résidu Amba (4-amidinobénzylamide) d’une part et par l’introduction d’une DLeu au lieu d’une l-Leu en position P8 d’autre part. Le nouvel inhibiteur appelé C23 (séquence: Ac-DLeu-Leu-Leu-Leu-Arg-Val-Lys-Amba) présentait une activité améliorée vis-à-vis de l’enzyme PACE4 et de bons résultats in vitro dans des essais cellulaires antiprolifératifs. Le but du travail présenté dans ce document est l’amélioration de l’affinité enzymatique pour l’enzyme PACE4, l’accroissement de la sélectivité par rapport à d'autres membres de la famille, en particulier la furine, et l’augmentation de l'activité cellulaire des composés prototypes en modifiant les résidus aux positions P3, P1 et P1'. Le premier chapitre concerne les études SAR sur les résidus de P3. L'amélioration de la sélectivité et de la puissance de l'inhibiteur est l'objectif de ce chapitre. L’acide aminé Val en position P3 du peptide Multi-Leu a été remplacé par des résidus basiques pour créer des interactions supplémentaires avec un résidu Asp dans la poche S3. Un résidu basique β-ramifié dans cette position améliore la sélectivité pour PACE4 jusqu'à 40 fois (Ki = 2.7 nM). Le deuxième chapitre traite des modifications de la position P1 du peptide prototype C23. Malgré que l’inhibiteur C23 ait une affinité, une stabilité et une activité cellulaire supérieures pour l’enzyme PACE4 par rapport à son précurseur Multi-Leu, il n’est que deux fois plus sélectif pour la convertase PACE4. La plus grande partie de cette perte de sélectivité est due aux interactions plus favorables du résidu Amba en position P1 de la furine. Par conséquent, d'autres mimétiques de l’acide aminé Arg ont été testés dans cette position pour retrouver la sélectivité perdue. Dans le troisième chapitre, l’acide aminé en position P1' a été exploré pour discriminer les enzymes PACE4 et furine. L’addition de résidus naturels dans cette position, cependant, n’a amélioré ni la sélectivité ni l’affinité. Par ailleurs, l'évaluation cellulaire a montré que les résidus hydrophobes et basiques amélioraient l'activité cellulaire. En utilisant des acides aminés non naturels aux positions P1 et P1', l'activité antiproliférative cellulaire des inhibiteurs résultants est sensiblement améliorée. Il a été prouvé que cette meilleure activité cellulaire était due à la pénétration accrue des inhibiteurs résultant d’une hydrophobicité élevée dans la région de l'extrémité C-terminale. En conclusion, l'affinité et la sélectivité envers la pro-protéine convertase PACE4 des inhibiteurs ont été améliorées par des modifications aux positions P3 et P1. Les résidus hydrophobes en position P1' augmentent la perméabilité cellulaire et donc l'activité antiproliférative des cellules PCa. Dans cette perspective, la combinaison de ces modifications pourrait conduire à une amélioration du profil pharmacodynamique des composés.fr
dc.description.abstractAbstract: This thesis deals with the design, synthesis and pharmacological evaluation of peptidomimetic inhibitors of PACE4, a pro-protein convertase. These compounds are studied as a potential treatment for prostate cancer. Prostate cancer (PCa) and current treatments for PCa are therefore reviewed. The introduction continues with a brief evaluation of targeted therapies for PCa that demonstrates that pro-protein convertases are important enzymes in the secretory pathway. Current inhibitors of pro-protein convertases are reviewed at the final part of introduction. Structure-activity relationship (SAR) studies were performed on an octapeptide (called Multi-Leu; sequence: Ac-Leu-Leu-Leu-Leu-Arg-Val-Lys-Arg-NH2) which was found to be a prototype of inhibition of the enzyme PACE4. This compound then evolved by replacing the Arg residue in the C-terminal position with an Amba (4-amidinobenzylamide) residue on the one hand and by introducing a DLeu instead of a l-Leu in position P8 on the other hand. The new inhibitor called C23 (sequence: Ac-DLeu-Leu-Leu-Leu-Arg-Val-Lys-Amba) exhibited improved activity with respect to the PACE4 enzyme and good in vitro results in antiproliferative cell assays. The purpose of the work presented in this document is to improve the enzymatic affinity for the enzyme PACE4, increase selectivity over other members of the family, particularly furin, and increase the cellular activity of the prototype compounds by modifying the residues at positions P3, P1 and P1'. The first chapter concerns SAR studies on P3 residues. Improving the selectivity and potency of the inhibitor is the goal of this chapter. The amino acid Val at the P3 position of the Multi-Leu peptide has been replaced by basic residues to create additional interactions with an Asp residue in the S3 pocket. A basic β-branched residue in this position improves the selectivity for PACE4 up to 40-fold (Ki = 2.7 nM). The second chapter deals with the modifications of the position P1 of the prototype peptide C23. Although the C23 inhibitor has higher affinity, stability, and cell activity for the PACE4 enzyme than its Multi-Leu precursor, it is only twice as selective for the PACE4 convertase. Most of this loss of selectivity is due to the more favorable interactions of the Amba residue at the P1 position of furin. Therefore, other Arg amino acid mimetics have been tested in this position to recover the lost selectivity. In the third chapter, the amino acid at position P1' was explored to discriminate between PACE4 and furin enzymes. The addition of natural residues in this position, however, improved neither selectivity nor affinity. In addition, cell evaluation showed that hydrophobic and basic residues improved cellular activity. By using unnatural amino acids at the P1 and P1' positions, the cell antiproliferative activity of the resulting inhibitors is substantially improved. This improved cell activity has been shown to be due to increased penetration of inhibitors resulting from high hydrophobicity in the C-terminal region. In conclusion, the PACE4 affinity and selectivity of inhibitors were improved by modifications in P3 and P1 positions. Hydrophobic residues in P1' position enhanced the cell permeability and thus the PCa cell antiproliferative activity. In this perspective, combining such modifications could lead to compounds with improved pharmacodynamic profiles.fr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Vahid Dianatifr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Partage dans les Mêmes Conditions 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ca/*
dc.subjectMedicinal chemistryfr
dc.subjectProprotein convertasefr
dc.subjectPACE4 inhibitorsfr
dc.subjectProstate cancerfr
dc.titleDesign, syntheis and evaluation of new PACE4 inhibitors for prostate cancer treatmentfr
dc.title.alternativeConception, synthese et évaluation de nouveaux inhibiteurs de PACE4 pour le traitement du cancer de la prostatefr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineChimiefr
tme.degree.grantorFaculté des sciencesfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


Files in this document

Thumbnail
Thumbnail

This document appears in the following Collection(s)

Show simple document record

© Vahid Dianati
Except where otherwise noted, this document's license is described as © Vahid Dianati