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dc.contributor.advisorEscher, Emanuel
dc.contributor.authorGuillemette, Gaétan
dc.date.accessioned2019-01-23T19:30:53Z
dc.date.available2019-01-23T19:30:53Z
dc.date.created1979
dc.date.issued1979
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/14682
dc.description.abstractDans ce mémoire, nous démontrons que certains analogues photolabiles de l'angiotensine II (AT) sont capables de bloquer de façon spécifique et irréversible le récepteur de l'AT. Ces expériences sont faites in vitro sur des bandelettes d'aorte de lapin, d'aorte de rat et d'estomac de rat. Les peptides [Sar1, (4-azido) Phe8]AT (5) et [Sar1, (4-nitro) Phe4]AT (1) sont les plus efficaces tandis que les autres analogues produisent une photoinactivation plutôt faible ou encore non spécifique. Nous proposons que la photolyse du groupement 4-nitro-Phe soit impliquée dans un mécanisme à deux photons. Les expériences pour démontrer un bloc du récepteur de l'AT in vivo par des mesures de la pression artérielle moyenne du rat n'ont pas mené à des résultats concluants. Dans le but de mieux comprendre le mécanisme d'action de l'AT, nous vérifions l'effet de la déprotonation du groupe phénolique de la tyrosine en position 4 sur la contraction du muscle lisse. Les expériences sont faites sur des bandelettes d'aorte de lapin équilibrées à des pH variant de 6.8 à 9.0 et les valeurs de ED50 de l'AT sont comparées à celles d'un peptide de référence, le [Sar1, (4-amino) Phe4] AT. Les résultats démontrent que la déprotonation de la tyrosine n'altère pas de façon notable l'effet de l'AT sur la contraction de l'aorte de lapin. Nous proposons que la capacité de l'AT à former un pont hydrogène puisse expliquer que son affinité soit plus grande que celle du [Sar1, (4-amino) Phe4] AT. Toujours dans le but d'apporter plus de connaissances sur le mécanisme d'action de l'AT, nous présentons les résultats d'études pharmacologiques faites sur des bandelettes d'aorte de lapin avec deux nouveaux analogues de l'AT où soit la tyrosine en position 4, soit la phénylalanine en position 8 est substituée par une carboranylalanine. Le [Sar1, Car4]AT est un peptide ayant une faible affinité et une activité intrinsèque assez bonne mais son action n'est pas spécifique pour le récepteur de l'AT. Par contre, le [Sar1, Car8]AT dont l'action est spécifique pour le récepteur de l'AT est un agoniste partiel ayant une faible affinité et une faible activité intrinsèque. De plus, ce peptide possède les propriétés d'un antagoniste dont la durée d'action est plus longue que celle de l'inhibiteur connu [Sar1, Leu8] AT. Enfin, dans la dernière partie de ce mémoire, nous présentons une nouvelle méthode pour modifier les peptides ou les protéines dans le but d'un marquage photolabile de leurs récepteurs. Nous décrivons la façon par laquelle le 4-azidoaniline est diazoté puis couplé au résidu tyrosine de la [Tyr5] bradykinine. L'activité biologique de l'analogue de la bradykinine ainsi modifié est mesurée sur des bandelettes d'aorte de lapin et est similaire à celle de l'analogue non modifié. Sous l'influence de la lumière, le peptide modifié est capable de bloquer partiellement l'action myotropique de la bradykinine [Tyr5, des-Arg9] BK. Cette méthode contrairement à d'autres méthodes déjà proposées présente des avantages très intéressants comme la réactivité élevée du nitrène et le fait que le complexe ligand-récepteur peut être séparé après isolation.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights©Gaétan Guillemette
dc.titleÉtudes sur le bloc spécifique du récepteur de l'angiotensine II avec des peptides photosensibles et sur le mécanisme d'action de l'angiotensine II
dc.typeMémoire
tme.degree.disciplinePharmacologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelMaîtrise
tme.degree.nameM. Sc.


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