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dc.contributor.advisorRegoli, Domenico
dc.contributor.authorDrouin, Jean-Normand
dc.date.accessioned2019-01-23T19:30:50Z
dc.date.available2019-01-23T19:30:50Z
dc.date.created1978
dc.date.issued1978
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/14680
dc.description.abstractLa présente étude comporte deux volets: premièrement, nous avons étudié la relation entre la structure et l'activité de la [des-Arg9] -BK sur l'aorte de lapin de façon à évaluer le rôle de chaque groupe fonctionnel dans la liaison et/ou la stimulation des récepteurs B1. Deuxièmement, nous avons essayé de développer et de caractériser de nouveaux inhibiteurs anti-B1 en mettant l'accent sur une meilleure affinité et une plus forte liaison. L'étude de structure-activité sur l'aorte de lapin a montré que l'Arg1 et la Phe5 constituent deux groupes de liaisons importants; en particulier, la Phe5 peut donner lieu, lorsque substituée par une Car, a un agoniste possédant une longue durée d'action. De plus, l'aromaticité et la taille du résidu en position 5 semblent peu importantes comparativement à l'hydrophobicité. Par ailleurs, les substitutions en position 8 suggèrent d'une part que l'aromaticité du Phe est en très grande partie responsable de la stimulation des récepteurs et d'autre part, que les dimensions des groupes fonctionnels que l'on substitue en position 8 contribuent à réduire ou augmenter l'affinité des analogues obtenus. Les résidus Pro2, Pro3, Gly4 et Pro7 sont vraisemblablement impliqués dans le maintien de la conformation du peptide tandis que le rôle de la Ser6 n'a pu être mis en évidence dans le présent travail. Enfin, la série d'analogues (agonistes et antagonistes) modifiés au niveau du COOH-terminal a montré que cette fonction participe à la liaison du peptide; de plus, certains résultats suggèrent que cette fonction pourrait être partiellement responsable de l'activité intrisèque. Du côté des peptides prolongés en N-terminal, il s'est avéré que la Lys-BK stimule les mêmes récepteurs que la [des-Arg9] -BK et la BK sur l'aorte de lapin et sur l'iléon de chat respectivement. La Lys-BK et le Met-Lys-BK se sont montrées respectivement 11 fois et 89 fois plus puissantes que la BK sur l'aorte de lapin tandis que la Lys-[des-Arg9] -BK est 21 fois plus puissante que la [des-Arg9] -BK et la Met-Lys-[des-Arg9] -BK est semblable à la [des-Arg9] -BK. De plus, les quatre analogues prolongés en N-terminal ont montré, sur l'aorte de lapin, une durée d'action plus longue que la BK et la [des-Arg9] -BK. Enfin, la Lys-[des-Arg9] -BK et la Met-Lys-[des-Arg9] -BK ont présenté une plus grande affinité que la [des-Arg9] -BK sur l'iléon de chat (récepteur de type B2). Enfin, nous avons appliqué les modifications faites au cours de ces premières études pour essayer de développer de nouveaux antagonistes sur le récepteur B1. Ainsi, nous avons noté une bonne augmentation de l'affinité avec l'addition de la Lysine en N-terminal des antagonistes; de plus, l'addition du dipeptide Met-Lys a produit des résultats analogues. En terme de durée d'action, les résultats obtenus avec les prolongements en N-terminal sont, semble-t-il, influencés par le degré de substitution du COOH-terminal; ainsi les inhibiteurs possédant une fonction COOH-terminal libre ont présente une forte affinité et une durée d'action prolongée tandis que les inhibiteurs avec une fonction COOH-terminal amidée ont montré une forte affinité et une courte durée d'action. Le résultat le plus intéressant provient du [des-Arg9, Car5, Leu-NH28] -BK qui possède une durée d'action comparable à l'agoniste correspondant ([des-Arg9, Car5] -BK). À partir de ces données, il est possible d'imaginer de nouveaux analogues combinant toutes les propriétés mises à jour dans cette étude (haute affinité et forte liaison).
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights©Jean-Normand Drouin
dc.titlePharmacologie des récepteurs B1 des kinines
dc.typeMémoire
tme.degree.disciplinePhysiologie
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelMaîtrise
tme.degree.nameM. Sc.


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