Antagonistes de l'angiotensine II

Abstract

La substitution de chaque acide aminé composant l'angiotensine II (ATII) par un acide aminé présumément inactif a permis de découvrir les groupements chimiques responsables de l'affinité de l'angiotensine II pour son récepteur et ceux qui déterminent l'activité biologique. La substitution de la phenylalanine en position 8 par différents acides aminés neutres (glycine, alanine, valine, leucine) a permis d'obtenir de très puissants inhibiteurs de l'action myotropique de l'ATII sur le colon et la bandelette stomacale du rat. Ces antagonistes se sont révélés spécifiques pour l'ATII et l'ATI : l'action myotropique de la 5-hydroxytryptamine, de la bradykinine et de la prostaglandine E2 n'est pas modifiée par ces inhibiteurs. De plus, la caractérisation pharmacologique des analogues de l'ATII substitués en position 8, nous a démontré la nature compétitive de ces antagonistes vis-à-vis de l'ATII et de l'ATI. La similitude du PA2 du 8-Leu-ATII et du 8-Ile-ATII avec le pD2 de l'ATII, suggère une interaction 1 à 1 entre l'ATII et ces deux antagonistes au niveau des récepteurs. La double substitution (positions 1 et 8) dans la molécule de l'ATII nous a permis d'obtenir un inhibiteur spécifique de l'ATII, possédant une longue durée d'action, mais n'interférant pas d'une façon compétitive avec l'ATII. Cette double substitution a permis d'obtenir un composé qui possède une affinité plus grande que celle de l'ATII, pour les récepteurs de l'ATII. La diffusibilité plus grande de ce composé dans les tissus expliquerait sa puissance et sa durée d'action.