Modulation de l'expression du gène de l'interleukine-8 dans les monocytes humains par la silice

Abstract

La silicose est une maladie pulmonaire chronique qui apparaît à la suite d'une exposition excessive et prolongée à des particules inorganiques de silice. La phagocytose de ces poussières de silice, par les cellules pulmonaires et les cellules du sang périphérique, entraîne le relâchement de cytokines inflammatoires et de facteurs chimiotactiques pour d'autres types cellulaires. Bien que plusieurs études aient démontré l'importance des cytokines inflammatoires, comme l'interleukine-1 (IL-1) et le facteur de nécrose tumorale (TNF), lors de l'établissement de la maladie, il n'y a pas d'information disponible quant au rôle de facteurs chimiotactiques dans ce même processus. Notre projet de recherche nous a permis de démontrer que l'expression d'un facteur chimiotactique pour les neutrophiles et les lymphocytes T, l'interleukine-8 (IL-8), augmente significativement lors de l'exposition in vitro de monocytes humains à des particules de silice. La production d'IL-8 immunoréactive ainsi que l'accumulation d'ARN messager d'IL-8 sont fortement augmentées chez les monocytes mis en présence de silice. Cette augmentation d'expression du gène IL-8 est due en partie à une hausse du taux de transcription du gène. La stabilité des ARNm d'IL-8 subit également une modification transitoire entraînant une augmentation de la stabilité du message. Par contre, la synthèse protéique de novo n'est pas requise pour la stimulation d'expression du gène IL-8 par la silice. Les principales voies de transduction de signal, que sont la phospholipase A2, la cyclooxygénase, la lipoxygénase, la PKC et les tyrosine kinases, ont été étudiées dans notre modèle. Nos résultats démontrent que la plupart de ces voies sont impliquées lors du processus de signalisation menant à l'expression constitutive du gène IL-8 mais qu'aucune de celles-ci n'est requise spécifiquement pour la transduction du signal induit par la silice. Nous avons également observé que la régulation de la production d'IL- 8 se fait via le relâchement autocrine des cytokines IL-1 et TNF qui poursuivent l'effet stimulant initié par les poussières de silice. L'utilisation des cytokines exogènes, interleukine-4 (IL-4) et antagoniste de récepteur de l'IL-1 (IL-1ra), connues pour moduler la réponse inflammatoire à la baisse, a permis de démontrer que ces facteurs participent également à la régulation de la production d'IL-8 induite par la silice. Cette étude démontre que la silice module l'expression du gène d'IL-8 et induit la production d'IL-8 par les monocytes humains. Cette modulation implique différentes voies de transduction de message et plusieurs mécanismes de régulation de production. La stimulation de production d'IL-8 par la silice peut jouer un rôle majeur lors du processus inflammatoire puisqu'elle peut constituer un important mécanisme d'attraction des neutrophiles et autres leucocytes au site des réactions silicotiques. Nos résultats ajoutent des éléments innovateurs et supplémentaires à la compréhension des processus inflammatoires et fibrotiques qui caractérisent la silicose.