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dc.contributor.advisorHunting, Darel
dc.contributor.authorCarreau, Madeleine
dc.date.accessioned2018-12-04T20:04:48Z
dc.date.available2018-12-04T20:04:48Z
dc.date.created1992
dc.date.issued1992
dc.identifier.isbn0315849754
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/14335
dc.description.abstractLe Xeroderma pigmentosum (XP) est une maladie génétique transmise sous le mode autosomal et récessif. Elle est caractérisée par une grande sensibilité aux rayonnements ultra-violets (UV) et une incidence accrue de cancers de peau aux régions exposées. Le développement de cellules néoplasiques serait en partie associé, dans cette maladie, à un défaut de réparation des lésions produites par les rayons UV. Ces lésions sont réparées, dans les cellules humaines, par un mécanisme d'excision-resynthèse. Les cellules en cultures provenant de patients souffrant de Xeroderma pigmentosum sont déficientes dans l'une des étapes initiales de la réparation qui est la reconnaissance du dommage et l'incision du brin d'ADN à côté de celui-ci. Les patients XP sont classés en différents groupes selon la capacité de réparation de leurs cellules en culture, mesurée par l'incorporation de nucléotides marqués dans les zones réparées. Il existe jusqu'à maintenant 7 groupes de complémentation, identifiés de A à G, qui expriment à des degrés différents leur déficience dans la réparation d'excision-resynthèse. Par exemple, les XP du groupe C ne réparent que 15 à 20% des lésions produites par les rayons UV et les zones réparées dans ces cellules ne sont pas distribuées de façon aléatoire mais se retrouvent regroupées ensemble sur un même fragment d'ADN. De plus, la réparation par excision-resynthèse semble préférentielle pour les gènes transcrits. Pour vérifier si la réparation dans les cellules XP-C se limite à certains domaines ou séquences spécifiques du génome, nous avons mesuré la distribution des zones de réparation selon la complexité des séquences par la méthode de Cot. Nos résultats démontrent que les zones réparées chez XP-C, sont distribuées dans tout le génome mais de façon légèrement plus importante dans les séquences répétitives. Tandis que chez les cellules normales, la réparation est légèrement plus élevée dans les séquences uniques. Par une nouvelle méthode élaborée dans notre laboratoire, il est possible d'isoler les zones réparées des cellules humaines. Nous avons ainsi vérifié et caractérisé certaines séquences spécifiques contenues dans les fragments d'ADN réparé 24 heures après irradiation UV des cellules normales et XP-C. Pour vérifier l'influence de l'activité transcriptionnelle sur la réparation par excision-resynthèse, nous avons mesuré la synthèse réparatrice par l'incorporation de nucléotides radioactifs dans les zones réparées et l'accumulation des sites incisés par élution alcaline et ce, en présence d'un inhibiteur de la RNA polymérase II, l'a-amanitine. Nous avons ainsi observé une inhibition de 80 à 100% de la synthèse réparatrice et de l'incision chez les cellules XP-C en présence d'a-amanitine, 3 heures après irradiation aux ultraviolets (20 J/m2). Par contre, chez les cellules normales l'effet est presque nul. La cycloheximide, utilisée à une concentration qui inhibe la synthèse protéique par 75 à 80 %, n'a aucun effet sur le mécanisme de réparation dans les cellules XP-C ni dans les cellules normales. Ces résultats suggèrent la présence de deux voies de réparation des lésions produites par les rayonnements UV chez les cellules humaines. L'une serait dépendante de la transcription et fonctionnelle chez XP-C. Cette voie permettrait la réparation des lésions photoinduites à partir du site d'entrée des enzymes de réparation, qui serait situé probablement à l'endroit même de la transcription, et réparerait ainsi les domaines de la chromatine contenant un ou plusieurs gènes transcrits. Et par un processus continu, réparerait à la fois les domaines adjacents contenant les séquences répétitives non-transcrites. L'autre voie serait indépendante de la transcription et active sur tous les domaines de la chromatine; les deux voies seraient fonctionnelles dans les cellules normales.
dc.language.isofre
dc.publisherUniversité de Sherbrooke
dc.rights©Madeleine Carreau
dc.titleLe Xeroderma pigmentosum : une maladie à l'étude de la réparation par excision-resynthèse de l'ADN
dc.typeThèse
tme.degree.disciplineSciences des radiations et imagerie biomédicale
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santé
tme.degree.levelDoctorat
tme.degree.namePh.D.


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