Détermination de l'activité glucocorticoïde des dérivés stéroïdes 17, 21-acétonides et 17B-phényl-carboxamides

Abstract

De puissants anti-glucocorticoïdes spécifiques c'est-à-dire des composés à activité glucocorticoïde nulle et à haute affinité pour le récepteur glucocorticoïde, n'ont pu encore être mis au point à ce jour. De telles molécules antagonistes, capables de s'opposer à l'effet hormonal induit par les glucocorticoïdes, offrent un intérêt considérable dans les domaines de la médecine humaine et vétérinaire. Nous avons synthétisé et testé deux séries de dérivés stéroïdiens, les 17,21-acétonides et les 17B-phényl-carboxamides, en vue d'obtenir des molécules à activité glucocorticoïde antagoniste. Le choix de ces deux classes d'analogues de synthèse s'appuie sur des études de corrélations entre la structure chimique stéroïde et l'activité biologique. Les essais biologiques ont consisté d'abord dans la mesure de l'affinité de ces dérivés pour le récepteur cytosolique de cellules hépatiques en culture ("HTC cells") et de foie de rat. Nous avons ensuite testé l'activité glucocorticoïde de ces composés in vitro sur cellules HTC intactes (activité tyrosine aminotransférase) et in vivo sur foie (activité tyrosine aminotransférase) et thymus (involution) de rat, après administration des produits. Les résultats obtenus ne confirment pas totalement nos hypothèses de départ, basées sur les relations structure-activité. Parmi les stéroïdes 17,21-acétonides, les dérivés de la cortexolone, du cortisol et de la prednisolone présentent une affinité élevée pour le récepteur cytosalique de cellules HTC, à l'opposé du dérivé de la cortisone. Cependant, l'affinité de ces composés pour le récepteur cytosolique des cellules de foie de rat n'est bien conservée que pour l'acétonide de la prednisolone. Quant à l'activité tyrosine amine-transférase des stéroïdes 17,21-acétonides, seule la cortexolone acétonide se comporte in vitro comme un antagoniste. In vivo, cependant, ce dérivé perd presque totalement son caractère anti-glucocorticoïde, du fait de sa très faible affinité pour le récepteur cytosolique de cellules de foie de rat. Il faut atteindre des doses de l'ordre de 20 mg/rat de cortexolone acétonide pour observer une légère inhibition de l'activité induite par 10 µg/rat de dexaméthasone, un glucocorticoïde de synthèse particulièrement actif. Ces résultats sont par ailleurs confirmé par le test de l'involution du thymus. De fait, si la cortexolone acétonide, à la dose de 40 µg/rat, est sans effet sur l'involution du thymus, elle n'offre cependant aucune inhibition de la régression du thymus induite par 2 µg de dexaméthasone. En ce qui concerne la 11-déoxycorticostérone et la corticostérone 17B-phényl-carboxamide, l'affinité de ces composés pour le récepteur cytosolique de cellules HTC et de cellules de foie de rat est très faible. C'est ce qui explique l'antagonisme partiel manifesté par la ll-déoxycorticostérone-17B-phényl-carboxamide dans le test d'activité tyrosine aminotransférase et laisse supposer un résultat semblable pour la corticostérone-17B-phényl-carboxamide. Il ressort de ces observations que, même si certains composés présentent une activité glucocorticoïde pratiquement nulle, leur affinité trop faible pour le récepteur glucocorticoïde les empêche de s'opposer l'activité induite par un agoniste pur. Nos résultats constituent cependant un précieux apport dans l'établissement des corrélations structure chimique-activité glucocorticoïde, du fait qu'ils précisent les caractéristiques structurales de la molécule stéroïde, susceptibles de déterminer une activité glucocorticoïde antagoniste.