Étude d'un cas type d'écoulement granulaire pharmaceutique multi-composant non-aéré à l'aide de technologies d'analyse des procédés et du proche infrarouge

Abstract

Dans un contexte de vieillissement de la population, de mondialisation des marchés, d'expiration de brevets pharmaceutiques, d'augmentation des coûts de mise au point des nouveaux médicaments et de contrôle des prix de vente par les agences gouvernementales, l'industrie pharmaceutique est confrontée à un besoin d'optimisation de ses processus. L'industrie pharmaceutique étant réglementée, tout changement aux procédés de fabrication doit être basé sur des connaissances scientifiques solides, ce qui a mené à plusieurs projets de recherche afin d'optimiser les procédés couramment utilisés dans l'industrie. Les écoulements granulaires multi-composants cohésifs denses sont un des procédés pharmaceutiques les plus souvent observés dans les milieux manufacturiers. Ce type d'écoulement est observé dans les trémies d'alimentation des presses à comprimés, et ses caractéristiques sont d'un grand intérêt puisque toute agglomération ou ségrégation à ce niveau peut directement affecter la qualité du produit fini. Ce travail a pour but de développer une méthode d'analyse en-ligne basée sur la spectroscopie proche infrarouge permettant de décrire une partie de l'espace du procédé d'écoulement d'une formulation pharmaceutique commerciale multi-composante granulaire cohésive et dense. Pour cette étude, une formulation commerciale d'ibuprofène a été sélectionnée et un montage pilote représentant la trémie d'alimentation de cette formulation à une presse à comprimés a été développé de concert avec une interface d'échantillonnage sans-contact pour permettre la prise de mesures de données spectrales représentatives en-ligne et non-invasives sur le mélange en écoulement à l'aide de sondes proche infrarouge (NIR) à réflectance diffuse. Les mesures ont été effectuées sur des écoulements de mannitol et de la formulation pharmaceutique d'ibuprofène. Des modèles chimiométriques PLS (partial leasts squares) ont été développés à partir d'échantillons préparés en laboratoire pour permettre la quantification de la concentration de l'ingrédient actif dans la formulation pharmaceutique en écoulement. Les concentrations moyennes d'API (ingrédient pharmaceutique actif) prédites lors des écoulements sont suffisamment proche des niveaux théoriques pour qualifier la procédure décrite comme statistiquement acceptable. Constituant un premier effort pour décrire l'espace du procédé d'écoulement de la formulation pharm aceutique étudiée, ce travail présente les résultats de l'étude de deux paramètres critiques de procédés --la vitesse d'écoulement et la concentration initiale/théorique d'API dans le mélange-- à l'aide de plans expérimentaux. Les réponses étudiées sont: la concentration moyenne d'API mesuré, le RSD (déviation standard relative ou écart type relatif) des prédictions individuelles d'API et le RSD des prédictions moyennées pour représenter une dose unitaire de la formulation étudiée. De plus, l'effet d'une seconde application NIR--combinaison d'analyseur NIR/sonde NIR/modèle chimiométrique--sur les réponses du procédé fut évalué. Les résultats démontrent que la vitesse d'écoulement n'a aucun effet statistiquement significatif sur la concentration moyenne d'API prédite durant chaque essai, tandis que la concentration initiale d'API dans le mélange a un effet linéaire sur la concentration d'API mesurée. Le RSD des prédictions d'API moyennées pour représenter une dose unitaire de produit a été évalué et il fart démontré que ce dernier n'est pas affecté par la concentration d'API initiale, la vitesse d'écoulement ou l'application NIR utilisée. Cependant, le RSD des prédictions individuelles d'API est affecté par l'application utilisée. Ceci est probablement attribuable au fait que les spectres NIR obtenus ne proviennent pas nécessairement d'une même masse sondée à cause des nonidéalités de l'écoulement particulaire. Cette étude démontre la validité, l'efficacité et l'utilité des applications développées comme outils pour décrire une partie de l'espace de procédés granulaires et acquérir des connaissances sur les interactions entre les paramètres critiques de procédés. Les modèles sont considérés comme très prometteurs, et quelques améliorations mèneraient à leur acceptation comme outils PAT par l'industrie pharmaceutique.