Essai clinique ouvert évaluant l’effet d’une thérapie combinée de lovastatine et de minocycline dans le syndrome du X fragile

Abstract

Introduction. De récents essais cliniques à double insu visant à trouver un médicament unique capable d’améliorer la trajectoire naturelle du syndrome du X fragile (SXF) ont malheureusement mené à de nombreuses déceptions. Puisque le gène FMR1 associé au SXF a des effets pléiotropes, une approche multi-ciblée pourrait être plus approprié pour traiter le SXF avec succès. Pour cette raison, nous avons choisi d’étudier la combinaison de la lovasatine et de la minocycline, deux médicaments ciblant ERK et MMP-9 respectivement, tous deux connus pour être surexprimés dans le SXF. En effet, ces médicaments peuvent inverser la pathophysiologie et les comportements associés au SXF lorsqu’utilisés individuellement. Objectifs. (1) Évaluer l’efficacité d’un traitement combiné lovastatine/minocycline sur le comportement et la cognition des personnes atteintes du SXF et (2) évaluer l’innocuité de ce traitement. Méthodes. Il s’agit d’une étude ouverte, au cours de laquelle les participants ont débuté avec de la lovastatine ou de la minocycline pendant 8 semaines, suivies de 12 semaines de traitement combiné. L’issue primaire était le score global du aberrant behaviour checklist-community (ABC-C). Résultats. Nous avons recruté 22 participants avec le SXF (13-40 ans). Après 20 semaines de traitement, le score global ABC-C a diminué de 49.9±21.7 (moyenne±ET) à 38.0±27.6 (p<0.05). En outre, nous avons noté une amélioration au niveau du (1) Anxiety, Depression and Mood Scale (ADAMS), (2) Behaviour Rating Inventory of Executive Function-Self-Report Version (BRIEF), (3) Social Responsiveness Scale (SRS), (4) Vineland adaptive Behavior scales II (VABS II) et (5) Test d’attention pour enfants (KiTAP) ainsi qu’une diminution de MMP-9 plasmatique suite au traitement à la minocycline. Les événements indésirables étaient surtout d’intensité légère à modérée et étaient faiblement liés à la prise de médication.

Abstract: Introduction. Recent double-blind placebo trials aimed to find a unique drug capable of improving the natural trajectory of fragile X syndrome (FXS) have unfortunately led to many disappointments. Since the FMR1 gene responsible for FXS has pleiotropic effects, a multi-targeted approach may be more appropriate to treat FXS successfully. For this reason, we chose to study the combination of lovastatin and minocycline, two commercially available drugs that target ERK and MMP-9 respectively, both known to be hyperactive in FXS. Indeed, research in animals and humans has shown that these drugs can reverse pathophysiological and behavioural FXS hallmarks when used individually. Objectives. (1) To evaluate the efficacy of a lovastatin/minocycline combination on behaviour and cognition of individuals with FXS and (2) to assess the safety of this treatment. Methods. We conducted a pilot open-label trial in which participants started with either lovastatin or minocycline for 8 weeks followed by 12 weeks of combined treatment. The primary endpoint was the global score of the aberrant behaviour checklist-community (ABC-C). Results. We recruited 22 participants with FXS (13-40 years old). Following 20 weeks of treatment, the ABC-C global score decreased from 49.9±21.7 (mean±SD) to 38.0±27.6 (p<0.05). Furthermore, we noted significant improvements in the (1) Anxiety, Depression and Mood Scale (ADAMS), (2) the Behaviour Rating Inventory of Executive Function-Self-Report Version (BRIEF), (3) the Social Responsiveness Scale (SRS) (4) Vineland adaptive Behavior scales II (VABS II) and (5) the test of Attentional Performance for Children (KiTAP). Plasmatic MMP-9 lowered after minocycline treatment. Adverse events were mostly of mildmoderate intensity and were poorly drug related.