Show simple document record

dc.contributor.advisorChabot, Benoît
dc.contributor.authorCloutier, Alexandrefr
dc.date.accessioned2018-10-24T16:04:08Z
dc.date.available2018-10-24T16:04:08Z
dc.date.created2017fr
dc.date.issued2018-10-24
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11143/14076
dc.description.abstractLa première partie de cette thèse traite du contrôle de l’épissage alternatif du pré-ARNm encodant le régulateur apoptotique Bcl-x et permettant la production de deux isoformes aux fonctions opposées par l'utilisation alternative de sites d'épissage 5'. Mon étude de ce gène s’est portée sur l’élément SB1 qui est une région répressive pour l’utilisation du site d’épissage de Bcl-xS et un point de convergence de la voie de signalisation de la protéine kinase C (PKC) et de la cascade de réponse des dommages à l’ADN (DDR). La dissection par mutagénèse de cet élément a permis d’identifier des sous-régions régulatrices. Des essais de chromatographie d’ARN utilisant des portions de SB1 comme appât ont permis de récupérer la protéine 14-3-3ε (partenaire d’interaction de SRSF10) et la protéine hnRNP A1 (partenaire d’interaction de Sam68). Alors que SRSF10, 14-3-3ε, hnRNP A1/A2 et Sam68 ne participent que faiblement à la régulation normale de l’épissage alternatif de Bcl-x, celles-ci deviennent des joueurs clés de la levée de la répression du site xS suite à l’induction de dommages à l’ADN ou à la répression de PKC. Le traitement à l’oxaliplatine ou à la staurosporine entraîne un remodelage dynamique des interactions protéiques entre les RBPs repêchées et de leur liaison à l’ARN pré-messager de Bcl-x. En étudiant la régulation de d’autres pré-ARNm, nous avons constaté que plusieurs composantes de ce réseau de régulation constituent des effecteurs communs permettant une coordination de la régulation de l’épissage alternatif de transcrits impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire, de l’apoptose et de la réparation de l’ADN en réponse à l’induction de stress. La deuxième partie de cette thèse traite de l’instabilité génomique et de son impact permanent sur les profils d’épissage alternatif. Les stress génotoxiques introduisent une instabilité génomique et nous postulons que ceux-ci peuvent provoquer des mutations pouvant affecter l’épissage de manière permanente. Une diminution transitoire dans l’abondance d’un facteur d’épissage peut entraîner l’apparition de dommages à l’ADN via la formation d’une structure ARN-ADN appelée R-loop. En étudiant la régulation de l’épissage alternatif de 192 événements dans les cellules HCT116, nous avons premièrement observé que les profils d’épissage évoluent dans les cellules en culture. Cette altération de base a pu être stimulée par un traitement impliquant des déplétions transitoires de RNPS1, et ce, seulement pour les événements d’épissage régulés normalement par RNPS1. Cette altération découlerait de l’apparition de mutations chez les unités dont l’épissage est régulé par RNPS1, tel qu’observé pour ADARB1, une conclusion soutenue par des transfections croisées et le séquençage direct d’unités.fr
dc.language.isofrefr
dc.language.isoengfr
dc.publisherUniversité de Sherbrookefr
dc.rights© Alexandre Cloutierfr
dc.rightsAttribution - Pas d’Utilisation Commerciale - Pas de Modification 2.5 Canada*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ca/*
dc.subjectÉpissage alternatiffr
dc.subjectDDRfr
dc.subjectPKCfr
dc.subjectBcl-xfr
dc.subjectRégulation combinatoirefr
dc.subjectRNPS1fr
dc.subjectInstabilité génomiquefr
dc.titleContrôle et stabilité des profils d’épissage alternatiffr
dc.typeThèsefr
tme.degree.disciplineMicrobiologiefr
tme.degree.grantorFaculté de médecine et des sciences de la santéfr
tme.degree.levelDoctoratfr
tme.degree.namePh.D.fr


Files in this document

Thumbnail
Thumbnail

This document appears in the following Collection(s)

Show simple document record

© Alexandre Cloutier
Except where otherwise noted, this document's license is described as © Alexandre Cloutier