Le blocage du système rénine-angiotensine pour prévenir la prééclampsie dans un modèle animal de néphropathie diabétique

Abstract

Les femmes diabétiques avec une néphropathie diabétique (ND) ou de l’albuminurie devront cesser leur traitement aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (IECA) ou aux bloqueurs du récepteur de l’angiotensine II (BRA) lors d’une grossesse, en raison de leurs effets fœtotoxiques. Toutefois, il n’y a pas de consensus quant au moment le plus propice pour cesser cette médication, soit des mois avant ou au moment de la confirmation de la grossesse. En effet, la ND mal contrôlée risque de progresser avec l’arrêt préventif des IECA, augmentant le risque de développer une prééclampsie (PE). Notre objectif était de vérifier si l’arrêt des IECA à la confirmation de la gestation était plus avantageux pour la santé maternelle qu’un arrêt plus précoce. La streptozotocin a été utilisée pour induire le diabète dans un modèle de rate et les traitements d’insuline et de lisinopril (un IECA) ont débutés après 4 semaines d’hyperglycémie. Le traitement d’IECA a été cessé 3 semaines avant ou lors de la conception, puis au 14e jour de gestation, une PE a été induite avec le modèle RUPP (Reduced Uterine Perfusion Pressure). Les animaux ont été euthanasiés au 19e jour de gestation. Il n’y avait pas de différence au niveau de la pression artérielle chez les rates diabétiques, ni au niveau de la protéinurie, de l’expression du collagène IV, du TGF-, de la podocine et de la néphrine (marqueurs de podocytes), de l’expansion du mésangium et de l’hypertrophie des glomérules, qui sont tous des marqueurs de fonction rénale. Ces résultats suggèrent qu’il n’y a pas eu de développement de ND chez nos animaux, ce qui n’a pas permis de voir de différence au niveau des temps de traitements aux IECA. Toutefois, le poids des reins était plus élevé chez les diabétiques et un moins grand nombre de podocytes était présents chez les diabétiques sans traitement aux IECA, ce qui suggère qu’un début de pathologie rénale était présent et que l’IECA a eu un effet protecteur au niveau de la perte de podocytes. Chez les rates avec une chirurgie RUPP, la pression était plus élevée, de l’endothéliose a été observée, ainsi qu’une réduction du poids et de la survie des ratons. Ces résultats suggèrent que le modèle de PE est fonctionnel. Une optimisation du protocole est toutefois nécessaire afin de permettre le développement d’une ND et ainsi, répondre à l’hypothèse de départ.

Abstract: Diabetic women with diabetic nephropathy (DN) or albuminuria will have to stop angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) or angiotensin II type 1 receptor blockers (ARB) treatments during pregnancy, since those drugs have fetotoxic effects. However, it is unclear if they must be discontinued months before pregnancy or when pregnancy is confirmed. Indeed, earlier discontinuation of ACEIs is associated with the progression of DN and an increased risk of pre-eclampsia (PE). The objective this project was to assess the benefits on mother’s health of ACEI discontinuation at pregnancy confirmation in comparison of an earlier discontinuation. Streptozotocin have been used to induced diabetes in a rat model and lisinopril (an ACEI) and insulin treatments have been started after four weeks of hyperglycemia. ACEI treatment has been discontinued three weeks before or at pregnancy confirmation and a PE has been induced with reduced uterine perfusion pressure (RUPP) surgery on day 14 of gestation. Euthanasia of animals was on day 19 of gestation. There was no difference between diabetic rats for arterial pressure, neither for proteinuria, expression of type IV collagen, TGF-, podocin and nephrin (podocyte markers), mesangium expansion and glomerular hypertrophy, those being all renal function markers. These results suggest that DN did not developed in our model, impeding a proper comparison between the two different groups of ACEI treatment. However, renal weight was higher in diabetic group and a diminution in podocytes number was observed in diabetic group without ACEI, suggesting incipient renal pathology and protective effect of ACEI on podocyte shedding. Among groups with RUPP surgery, arterial pressure was elevated, endotheliosis was observed, as well as a diminution of weight and survival of pups. These results suggest our RUPP model is functional. To answer the project’s hypothesis, optimization of the protocol is necessary to have development of ND in our groups.