Étude pharmacologique des trois endothélines et de leurs précurseurs intermédiaires respectifs

Abstract

L'étude présentée dans cette thèse porte sur la caractérisation pharmacologique des trois endothélines et de leurs précurseurs respectifs, dans des modèles expérimentaux in vivo et in vitro. L'administration de la big-endothéline-1 et des endothélines-1 et 3 provoque une augmentation importante de la pression artérielle moyenne chez le rat et le cobaye anesthésié. L'absence d'effet presseur de la big-endothéline-3 dans ces deux modèles in vivo nous a permis de suggérer une certaine spécificité de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) envers la big-endothéline-1. Nous avons également identifié l'activité de cette ECE, sensible au phosphoramidon, dans des préparations isolées in vitro, en utilisant la libération d'eicosanoides comme mesure indirecte de cette activité enzymatique. Dans le poumon perfusé de lapin, de rat et de cobaye, nous avons observé une conversion dynamique de la big-endothéline-1 en son métabolite actif, par une ECE sensible au phosphoramidon. Dans le rein perfusé de lapin, les trois endothélines et les big-endothélines-1 et 2 induisent une augmentation significative de la pression de perfusion ainsi qu'une libération marquée de prostacycline, alors que la big-endothéline-3 est inactive. Des résultats similaires ont été obtenus sur la partie prostatique du canal déférent de rat, une préparation non-vasculaire où seule la big-endothéline-3 ne potentiait pas significativement les contractions induites par la stimulation électrique. Ceci suggère donc l'existence d'une ECE sensible au phosphoramidon dans divers modèles expérimentaux, qui convertirait de façon spécifique les big-endothélines-1 et 2 en leurs métabolites actifs. L'utilisation d'analogues sélectifs pour les récepteurs de type ETA et ETB des endothélines nous a également permis de démontrer que dans la vascularisation pulmonaire de rat et rénale de lapin, la libération de prostacycline induite par l'endothéline-1 est effectuée via l'activation des récepteurs de type ETA. Puisque les effets pharmacologiques in vivo des endothélines sont complexes, les modèles in vitro identifiés dans cette étude devrait permettre une caractérisation plus précise des activités de l'ECE et des récepteurs impliqués dans les réponses induites par ces puissants agents vasoactifs.